氟伐他汀聯合拜阿司匹林治療糖尿病性下肢動脈硬化閉塞癥的療效觀察

劉青 胡松 毛擁軍

氟伐他汀聯合拜阿司匹林治療糖尿病性下肢動脈硬化閉塞癥的療效觀察

劉青 胡松 毛擁軍

目的 探討氟伐他汀聯合拜阿司匹林(阿司匹林腸溶片)對糖尿病性下肢動脈硬化閉塞癥(LEAOD)的臨床療效。方法 選取2013-05—2014-05來青島大學附屬醫院住院診斷為糖尿病性LEAOD的患者共120例，隨機分為干預組60例和對照組60例，兩組均給予拜阿司匹林(100 mg，qn)。干預組應用氟伐他汀鈉(40 mg，qn)，對照組應用瑞舒伐他汀(5 mg，qn)，在常規控制血糖的基礎上治療3個月。結果 治療后兩組的血凝指標比較：干預組的FIB、D-D、血漿黏度均小于對照組(P＜0.05)；血栓彈力圖結果比較：干預組的R、K均大于對照組，MA、CI均小于對照組(P＜0.05)；達標率比較：干預組的TC、TG、HDL-C、LDL-C達標率均高于對照組(P＜0.05)；頸動脈指標比較：干預組中CAIIMT、CAPF病例明顯少于對照組(P＜0.05)；ABI比較：干預組大于對照組(P＜0.05)。結論 氟伐他汀聯合拜阿司匹林對顯著改善糖尿病性LEAOD患者血漿黏滯性，療效顯著且優于瑞舒伐他汀。

糖尿病；下肢動脈硬化閉塞癥；氟伐他汀；療效

下肢動脈硬化閉塞癥(lower-extremity arterial occlusive disease，LEAOD)是糖尿病常見的大血管并發癥之一，嚴重者可導致重癥肢體缺血甚至截肢。所有與糖尿病有關的住院問題中，糖尿病性LEAOD占47%，發病機制較為復雜，目前認為除年齡、性別、吸煙等危險因素外，研究發現脂肪因子及炎癥因子在下肢動脈粥樣硬化病變過程中也發揮了重要作用[1]。研究發現，他汀類能抑制血管壁受損，保護內皮功能，改善血液黏稠度，抑制血管內皮細胞增生，減輕血液湍流對血管壁的損害，顯著減少冠心病及腦卒中的發生風險。研究顯示，氟伐他汀緩釋片除了具有顯著的降血脂能力外，還具有很好的抗炎作用，能夠降低動脈內膜的厚度，并降低斑塊破裂，減少血栓形成[2]。本研究通過觀察氟伐他汀聯合拜阿司匹林 (阿司匹林腸溶片)治療糖尿病性LEAOD的療效，并對比與瑞舒伐他汀的療效差異，探討氟伐他汀治療糖尿病性LEAOD的作用機制。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選取2013-05—2014-05來青島大學附屬醫院住院的診斷為糖尿病性LEAOD患者共120例，其中男75例，女45例；平均年齡(56±8)歲；糖尿病程8年以上。隨機分為干預組(60例)和對照組(60例)。納入標準：所有患者均符合糖尿病診斷標準(FPG≥7.0 mmol/L或OGTT中2 hPG≥11.1mmol/L或糖尿病癥狀＋隨機血糖≥11.1 mmol/L)。LEAOD診斷標準[3]：ABI≤0.9；下肢動脈彩超提示明顯狹窄(狹窄≥50%)或閉塞；CT或磁共振下肢血管造影提示髂、股、腘及小腿脛、腓動脈存在單處或多階段重度狹窄 (狹窄度≥50%)和(或)閉塞者；具備以上任何一項檢查即診斷LEAOD。排除標準：排除嚴重肝腎功能障礙、惡性腫瘤、血液系統疾病、出血傾向；排除1型糖尿病、妊娠期糖尿病、繼發性糖尿病、糖尿病急性并發癥及其應激狀態等；除外其他疾病引起的下肢血管病變；排除癥狀嚴重需外科治療者。本研究經倫理委員會同意，受試者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有病例均予控制飲食、口服降糖藥或胰島素治療，使FPG和2 hPG良好控制(FPG＜7.8 mmol/L，2 hPG＜11.1 mmol/L)，干預組應用氟伐他汀鈉(40 mg，qn，北京諾華制藥有限公司提供)，對照組應用瑞舒伐他汀(5 mg，qn，阿斯利康制藥公司提供)，兩組均給予拜阿司匹林(100 mg，qn，德國拜耳制藥公司)。治療周期為3個月。

1.3 實驗室指標和輔助檢查 采用病史采集和體格檢查方式收集患者的年齡、性別、身高、體質量、糖尿病病程、有無合并冠心病、有無吸煙史，并計算體質量指數(BMI)。清晨空腹狀態下采集肘靜脈血3 mL，采用羅氏日立7600全自動生化分析儀測定三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；患者的纖維蛋白原(FIB)、血漿D-二聚體(D-D)是由全自動血凝分析儀測定；血漿黏度由半自動血液流變儀(北京普利生儀器有限公司)測定。所有患者行四肢動脈、頸部血管彩超檢查，記錄內容包括內膜厚度、斑塊形成、狹窄、閉塞等情況。

1.4 療效評定 ①血凝指標：FIB、D-D及血漿黏度測定。②血栓彈力圖測定：采用TEG 5000型血栓彈力圖分析儀(美國Heam-oscope公司)。參數包括：R(凝血反應時間)是指血標本開始檢測到纖維蛋白形成所需的時間；K(凝血形成時間)即從凝血開始至TEG描計圖振幅達到20 mm的時間；MA(最大振幅)反映血凝塊絕對強度；CI：凝血指數。③療達標標準參見文獻[4]：HbAlc＜7.0%，LDL-C＜2.6 mmol/L(未合并冠心病)或者LDL-C＜1.8 mmol/L(合并冠心病)，TC＜4.5 mmol/L，TG＜1.5 mmol/L，HDL-C＞1.0 mmol/L(男)或者＞1.3 mmol/L(女)。④踝臂指數(ABI)：踝動脈壓/肱動脈壓比值。

2 結果

2.1 一般資料水平比較 干預組和對照組在年齡、BMI、糖尿病病程、空腹血糖、TC、TG及HbA1c水平經t檢驗差異無統計學意義，性別、吸煙史及合并冠心病病史經χ2檢驗，差異無統計學意義(均P＞0.05，表1)，具有可比性。

2.2 血凝指標比較 干預組和對照組患者治療后FIB、D-D、血漿黏度比較，經t檢驗分析，干預組的FIB、D-D、血漿黏度均小于對照組，ABI大于對照組，差異均有統計學意義(均P＜0.05，表2)。

2.3 血栓彈力圖比較 干預組與對照組患者治療后血栓彈力圖檢測結果經t檢驗比較，干預組的R、K均大于對照組，MA、CI均小于對照組，差異均有高度統計學意義(均P＜0.001，表3)。

2.4 達標率、頸動脈指數、ABI比較 采用χ2檢驗比較干預組與對照組治療后達標率及頸動脈指數，其中干預組的TC、TG、HDL-C、LDL-C達標率均高于對照組(P＜0.05)，干預組中CAIIMT、CAPF病例明顯少于對照組(P＜0.05)，兩組的HbA1c、CAS、CAO差異無統計學意義。采用獨立樣本t檢驗比較兩組治療后ABI指數，干預組明顯高于對照組(P＜0.001，表4)。

表1 兩組病例治療前的一般資料水平比較

表2 兩組患者治療后血凝指標對比

表3 兩組患者治療后的血栓彈力圖結果對比

表4 兩組患者治療后達標率、頸動脈指數、ABI對比

3 討論

研究發現LEAOD在糖尿病患者的發病率是正常人的20倍[1]，隨著糖尿病在世界范圍內廣泛流行，防止糖尿病并發癥越來越引起人們重視。本研究通過對比觀察氟伐他汀和瑞舒伐他汀分別聯合拜阿司匹林治療糖尿病性LEAOD的療效，兩組治療后血凝及血栓彈力圖結果顯示，對照組相比干預組能顯著降低患者的FIB、D-D、血漿黏度、MA、CI，顯著提高R、K值，證明氟伐他汀聯合拜阿司匹林能顯著降低血液黏滯性，減少高凝狀態。兩組患者治療達標率及ABI比較中，干預組的TC、TG、HDL-C、LDL-C達標率及ABI指數明顯高于對照組，對照組中頸動脈中膜增厚及頸動脈斑塊形成的患者明顯高于干預組，證明氟伐他汀聯合拜阿司匹林能顯著提高LEAOD治愈率，且療效優于瑞舒伐他汀。

包括LEAOD在內的外周動脈疾病(PAD)發病機制主要與動脈粥樣硬化涉及的幾個病理生理過程有關，包括血脂障礙、血小板激活、血栓形成、血管內皮功能障礙、炎癥、氧化應激、血管平滑肌細胞的活化、改變基質代謝、重構以及遺傳因素[5]。近年來，隨著人們對他汀類藥物的深入研究，其臨床多效性日益顯現，其作用機制除降低總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平，還包括提高一氧化氮生物利用度、修復受損內皮、抗炎、抗氧化、促新生血管生成、穩定動脈粥樣硬化斑塊、改善內皮細胞、抑制心肌肥厚等[6]。因此抗血小板制劑與他汀類降脂藥物可作為PAD早期管理的基石。由廖偉光等[7]應用他汀藥物治療下肢動脈閉塞癥73例，癥狀完全緩解49例，癥狀部分緩解8例，未緩解16例，總有效率78.1%；對照組71例，癥狀完全緩解36例，癥狀部分緩解4例，未緩解31例，總有效率56.3%；治療組總有效率高于對照組。Min-Woong Sohn等[8]對83 953位糖尿病患者進行4～6年隨訪研究，使用他汀類藥物的患者比不使用他汀類患者發生截肢或治療失敗的風險降低了35%～43%，使用非他汀類降脂藥物與死亡、截肢風險之間無顯著相關關系，而未使用任何降脂藥物的糖尿病患者死亡率為14%。

氟伐他汀是臨床常用的他汀類降脂藥物，其非調脂作用表現在：①抑制血管平滑肌細胞的增殖，抑制單核細胞-巨噬細胞的黏附和分泌，減輕湍流速度，減輕內皮細胞損傷。②改善血管內皮功能，增加NO的生物活性，抑制血管內皮的進一步受損，促進受損的血管內皮修復和整合。③降低血漿C反應蛋白，減少炎性反應的發生，從而減輕損傷內皮細胞。④減少動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞的形成，使動脈硬化斑塊穩定和縮小。⑤抑制血小板聚集和提高纖溶活性，減少血栓形成。阿司匹林是臨床應用最為廣泛的抗血栓藥物[9]。

綜上所述，他汀類藥物具有改善血管內皮功能，穩定動脈粥樣硬化斑塊，抑制血小板聚集，抑制炎癥，抑制平滑肌細胞增殖等作用。因此，在臨床上針對糖尿病患者可能存在的外周血管并發癥，給予阿司匹林為代表的抗血小板藥物和以氟伐他汀為代表的調脂藥物進行聯合干預，可明顯改善患者外周血管癥狀，減少血栓栓塞性疾病的發生。

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[3]Hirsch AT，MurphyTP，LovellMB，etal.Gapsin public knowledge of peripheral arterial disease：the first national PAD public awareness survey[J].Circulation，2007，116(18)：2086-2094.

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Objective To evaluate the curative effect of Fluvastatin combined with Bayaspirin(Aspirin enteric-coated tablets)to treat diabetic lower-extremity arterial occlusive disease(LEAOD).Methods 120 patients diagnosed with LEAOD from May 2013 to May 2014 in Affiliated Hospital to Qingdao University were selected and randomly divided into intervention group(60 cases)and control group(60 cases).Both groups were given Bayaspirin tablets(100 mg，qn).The intervention group received Fluvastatin(40 mg，qn)while the control group received Rosuvastatin(5 mg，qn).Ten treatment lasted for three months on the basis of conventional glycemic control.Results Comparison of blood coagulation indicators after treatment in both groups showed that FIB D-D，plasma viscosity in the intervention group were less than those in the control group(P＜0.05).Comparison of thrombelastograph results showed the intervention group was higher than the control group in terms of R and K，less in terms of MA and CI(P＜0.05).Comparison of control rates showed the intervention group was higher than the control group in terms of TC，TG，HDL-C，and LDL-C(P＜0.05).Comparison of carotid artery index showed the intervention group was less than the control group in terms of CAIIMT and CAPF(P＜0.05).Comparison of ABI showed the intervention group was higher than the control group(P＜0.05).Conclusion Fluvastatin combined with Bayaspirin can improve significantly plasma viscosity in sufferers with diabetic LEAOD with superior curative effects to Rosuvastatin

Diabetes；Lower-extremity arterial occlusive disease(LEAOD)；Fluvastatin；Curative effect

2015-03-10)

1005-619X(2015)05-0516-03

10.13517/j.cnki.ccm.2015.05.035

266071 青島大學附屬醫院

毛擁軍