齊拉西酮和奧氮平對雙相I型患者療效和不良反應的比較

葉碧瑜 李烜 周賢 梁卉薇 苗國棟

[摘要] 目的 比較兩種非典型抗精神病藥物（齊拉西酮和奧氮平）對雙相I型躁狂發作患者的療效和不良反應。方法 對符合DSM-Ⅳ診斷標準的雙相障礙I型躁狂發作的120例住院患者，隨機進入奧氮平組和齊拉西酮組治療，評定治療第4、8、12周末兩組的療效和不良反應的情況。 結果 在治療第4周末，躁狂量表總分、臨床總體印象量表的療效因子、療效指數因子方面的比較，奧氮平的療效要優于齊拉西酮組；不良反應量表中思睡因子分的比較中，奧氮平組的思睡因子分明顯高于齊拉西酮組（P<0.05）；在治療第8周末，兩組的療效因子分比較，奧氮平療效仍優于齊拉西酮組；在不良反應方面，奧氮平組的思睡因子分、體重增加因子分、血清總膽固醇水平、低密度脂蛋白膽固醇水平、體重質量指數要顯著高于齊拉西酮組（P<0.05）；在治療第12周末，兩組的療效因子分比較差異無統計學意義；在不良反應方面，兩組比較差異有統計學意義，奧氮平組的思睡因子分、體重增加因子分、糖化血清蛋白水平、血清總膽固醇水平、低密度脂蛋白膽固醇水平、體重質量指數、腰圍要顯著高于齊拉西酮組，而震顫因子分、失眠因子分兩組間差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 在雙相I型躁狂發作患者的治療方面，奧氮平早期顯示出療效優于齊拉西酮，但隨著療程的繼續，奧氮平和齊拉西酮的療效趨于相當，但奧氮平遠期帶來的糖脂代謝和過度鎮靜的不良反應遠高于齊拉西酮，不容忽視。

[關鍵詞] 雙相I型；躁狂發作；齊拉西酮；奧氮平

[中圖分類號] R4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2015）01（b）-0123-03

近年來，非典型抗精神病藥已被美國FDA批準用于雙相障礙的躁狂發作、混合發作、維持治療，并且當今世界循證醫學說明，心境穩定劑與非典型抗精神病藥聯合使用來治療雙相障礙I型比單用心境穩定劑治療效果更好， 特別在預防復發中更是如此[1]。丙戊酸鹽聯用不同的非典型抗精神病藥對雙相I型患者躁狂發作時的療效和安全性比較的報道結果不一，臨床上傾向于尋找一種療效好、更安全的治療方案。該研究以奧氮平和齊拉西酮作比較，比較兩者均聯合丙戊酸鈉對2011年1月1日—2012年1月1日收治的躁狂發作患者的療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以廣州市惠愛醫院（廣州市精神病醫院）住院病房治療的雙相I型躁狂發作患者為研究對象。入組標準：①雙相障礙I型患者：經DSM-Ⅳ診斷標準符合雙相障礙I型標準；年齡在16-60歲，性別不限；篩選和基線時BRMS評分≥20分；②用隨機表法將入組患者隨機分成奧氮平組和齊拉西酮組；③兩組間的性別、年齡、病程和受教育年限均相匹配；④該研究納入的被試者均取得家屬及患者的同意，簽署知情同意書，并通過廣州市精神病院倫理委員會的批準。排除標準：①不符合入組標準；②伴有嚴重或不穩定軀體疾病、腦器質性疾病、物質濫用或物質依賴者；③對丙戊酸鹽、雙丙戊酸鹽、丙戊酸鈉緩釋片中任何成分過敏者。共收集120例雙相I型躁狂發作病例，隨機進入奧氮平治療組和齊拉西酮治療組，其中奧氮平組61例，齊拉西酮組59例，均為漢族，奧氮平組平均年齡27.9歲，齊拉西酮組平均年齡29.1歲，t值為0.60，P值為0.52；奧氮平組平均教育年限12.1年，齊拉西酮組教育年限11.8年，t值為0.53，P值為0.14。基線時，奧氮平組平均躁狂量表總分33.1，齊拉西酮組平均躁狂量表總分30.64，t值為1.84，P值為0.94；奧氮平組血清總膽固醇水平4.59 mmol/L，齊拉西酮組血清總膽固醇水平4.56 mmol/l， t值為0.12，p值為0.70；奧氮平組血清甘油三脂水平1.0 mmol/L，齊拉西酮組血清甘油三脂水平1.11 mmol/l， t值為1.27，P值為0.49；即入組基線水平時兩組間的年齡、教育程度、躁狂嚴重程度、血脂代謝指標等差異無統計學意義。

1.2 研究方案

兩組患者丙戊酸鈉使用方案相同：即均在治療基線當天（第0天）使用負荷劑量的丙戊酸鈉緩釋片（20 mg/kg），然后根據藥物反應調節劑量，5 d內調至血藥濃度達到80～100 μg/mL，之后維持該劑量至第12周末。奧氮平組患者則聯用國產奧氮平片（歐蘭寧），基線當天（第0天）使用奧氮平10 mg，然后根據藥物療效和不良反應調整劑量，1周內調整劑量至15～20 mg/d，維持至第12周末。齊拉西酮組患者則聯用國產齊拉西酮膠囊（思貝格），基線當天（第0天）使用齊拉西酮膠囊40 mg，然后根據藥物療效和副反應調整劑量，1周內調整劑量至120～160 mg/d，維持至第12周末。治療期間合并藥物要求：（1）苯二氮卓類藥物可允許用于治療激越、易激惹、坐立不安、失眠或敵意；（2）氯硝西泮針每日最高劑量不超過4 mg/d（或等效量的其他苯二氮卓類藥物）。

1.3 評估指標

對兩組患者均嚴格按統一標準完成相關資料收集，包括基線時治療4周末、治療8周末、治療12周末兩組每例患者的療效指標（用Bech—Rafaelsen躁狂量表總分、CGI臨床療效總評量表評定）、安全性指標（TESS治療不良反應量表評定、及糖脂代謝相關指標包括患者腰圍、身高、體重質量指數、糖化血清蛋白、甘油三酯、膽固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白）。全部資料收集完成后建立EXCEL數據庫。

1.4 統計方法

采用SPSS13.0軟件進行數據分析。計量資料采用t檢驗和非參數獨立樣本檢驗方法，用（x±s）表示，對兩組患者的相關指標進行比較分析，α=0.05。

2 結果

2.1 治療4周末

在治療第4周末，兩組之間躁狂量表總分、臨床總體印象量表的療效因子、療效指數因子方面的比較差異有統計學意義，奧氮平組的療效要優于齊拉西酮組。而在不良反應量表中思睡因子分的比較，兩組之間差異有統計學意義，奧氮平組的思睡因子分明顯高于齊拉西酮組，見表1。

表1 治療4周末非參數獨立樣本檢驗結果（x±s）

2.2 治療8周末

在治療第8周末，兩組的療效因子分比較差異有統計學意義，奧氮平組療效仍優于齊拉西酮組。而在不良反應方面，兩組比較差異有統計學意義，奧氮平組的思睡因子分、體重增加因子分、血清總膽固醇水平、低密度脂蛋白膽固醇水平、體重質量指數要顯著高于齊拉西酮組，而失眠因子分、震顫因子分、體重減輕因子分方面齊拉西酮組則高于奧氮平組。見表2。

2.3 治療12周末

在治療第12周末，兩組的療效因子分比較差異無統計學意義。而在不良反應方面，兩組比較差異有統計學意義，奧氮平組的思睡因子分、體重增加因子分、糖化血清蛋白水平、血清總膽固醇水平、低密度脂蛋白膽固醇水平、體重質量指數、腰圍要顯著高于齊拉西酮組，而震顫因子分、失眠因子分兩組間差異無統計學意義，見表3。

3 討論

近年來，心境穩定劑聯合非典型抗精神病藥治療已經成為治療雙相障礙的常規方案[1-2]；有關丙戊酸鈉聯用齊拉西酮和丙戊酸鈉聯用奧氮平對雙相I型患者躁狂發作時的療效和安全性比較的研究不足。

有關兩組療效之間的比較，該研究結果顯示，盡管在治療早期，即治療的4周末和8周末，奧氮平組顯示出療效優于齊拉西酮組（見表1，表2），這與以往有關報道[3]兩者療效相當的結果不一致，這可能與早期奧氮平比齊拉西酮產生的鎮靜作用強使躁狂發作患者早期興奮的因子分下降明顯有關。但到治療12周末，即從遠期效果觀察，齊拉西酮控制雙相I型躁狂發作臨床癥狀方面，療效與奧氮平相當（見表3），兩種藥物對雙相I型躁狂發作均有顯著療效，這與文獻報道還是一致的[4]，提示在臨床上對雙相I型躁狂發作癥狀的控制，不是簡單讓患者睡得好就行，而還應關注到藥物對機體其它多個位點的相關效應。

有關安全性之間的比較，該研究結果顯示，在整個治療過程始末，奧氮平組引起的思睡因子分一直高于齊拉西酮組（見表1，表2，表3）；而治療8周末齊拉西酮組的失眠因子分（8周末，齊拉西酮組（0.37±0.1），奧氮平組（0.11±0.2），P=0.006）、震顫因子分（8周末，齊拉西酮組（0.39±0.2），奧氮平組（0.15±0.1），P=0.011）均高于奧氮平組，提示齊拉西酮組的鎮靜作用比奧氮平組輕，也是該研究中治療初期齊拉西酮組療效稍遜于奧氮平組的可能因素之一；而齊拉西酮早期引起的錐體外系反應高于奧氮平組，但遠期發生率與奧氮平組相當[5]。國內外相似[6-7]的研究均發現奧氮平在控制急性期癥狀上有一定優勢， 甚至可以作為情緒穩定劑而單獨使用。該研究最突出的結論是，自治療8周末開始，奧氮平組引起的體重增加、總膽固醇水平升高、低密度脂蛋白膽固醇水平升高、體重質量指數的升高等均遠遠超過齊拉西酮組，并且治療12周末后奧氮平組的腰圍和糖化血清蛋白水平超過齊拉西酮組，兩組比較差異有統計學意義（表2，表3）；提示奧氮平組對患者代謝綜合征發生風險遠遠高于齊拉西酮組，這再次在臨床中驗證了以往的研究結論。從長遠觀測角度看，奧氮平組可能產生的代謝綜合征的風險也遠遠高于齊拉西酮，這將給患者將來增加了心腦血管病、代謝性疾病的風險[7-8]。研究提示，臨床藥物治療時應當警惕，患者從精神疾病痛苦走出來了，卻又踩進了軀體疾病的泥沼。

該研究的結論提示在臨床治療雙相I型躁狂發作患者的非典型抗精神病藥物選擇方面，既要考慮到療效因素，又要顧及到安全性因素，既幫助患者減輕疾病癥狀帶來的痛苦，又可以讓患者遠期的生活質量得到盡可能地提高。

[參考文獻]

[1] Parikh SV， Hawke LD， Velyvis V，et al. Combined treatment： impact of optimal psychotherapy and medication in bipolar disorder[J].Bipolar Disord，2014.

[2] 沈其杰，劉鐵榜. 雙相情感障礙藥物治療規范化程序草案[J].臨床精神醫學雜志，2002，12： 51-5.

[3] Kagal UA， Torgal SS， Patil NM，et al. Prevalence of the metabolic syndrome in schizophrenic patients receiving second-generation antipsychotic agents--a cross-sectional study[J].J Pharm Pract，2012，25，368-73.

[4] Hermes ED， Sernyak M， Rosenheck R. Use of second-generation antipsychotic agents for sleep and sedation： a provider survey[J].Sleep， 2013，36： 597-600.

[5] Jiang Y， Ni W， McGinnis JJ. Comparison of health services use associated with ziprasidone and olanzapine among schizophrenia and bipolar disorder patients in the USA[J].Clin Drug Investig，2014，34： 491-499.

[6] Zarghami M， Sheikhmoonesi F， Ala S，et al. A comparative study of beneficial effects of Olanzapine and sodium valproate on aggressive behavior of patients who are on methadone maintenance therapy： a randomized triple blind clinical trial[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17： 1073-81.

[7] Silva MT， Zimmermann IR， Galvao TF，et al. Olanzapine plus fluoxetine for bipolar disorder： a systematic review and meta-analysis[J].J Affect Disord，2013，146： 310-8.

[8] Ward A， Quon P， Abouzaid S，et al. Cardiometabolic consequences of therapy for chronic schizophrenia using second-generation antipsychotic agents in a medicaid population[J]. P T，2013，38： 109-15.

（收稿日期：2014-10-18）