卡培他濱單藥維持治療晚期胃癌療效分析

房 慧，蘇 丹，張婷婷，張 勇，夏學(xué)名，白 莉

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)一科，北京 100853

卡培他濱單藥維持治療晚期胃癌療效分析

房 慧，蘇 丹，張婷婷，張 勇，夏學(xué)名，白 莉

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)一科，北京 100853

目的 評價卡培他濱單藥維持治療晚期胃癌的效果和不良反應(yīng)。方法 回顧性分析我院2008年1月- 2014年6月的82例一線給予化療的晚期胃癌患者，均經(jīng)全身化療后完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或穩(wěn)定（SD）。其中41例在化療后應(yīng)用卡培他濱單藥維持治療，給予卡培他濱劑量為1 250 mg/m2，2次/d，連用14 d，每3周為1個周期，用藥至疾病進展或未進展的末次隨訪時間，所有患者至少接受2周期治療。化療后未進行維持治療的41例為對照組。觀察兩組中位無疾病進展時間和1年、2年生存率，以及卡培他濱的不良反應(yīng)。結(jié)果 維持治療組與對照組中位無進展生存期分別為7.90個月、5.10個月（P＜0.05）。1年生存率分別為48.8%、26.8%（P＜0.05）；2年生存率分別為9.8%、4.9%（P＞0.05）。不良反應(yīng)主要為手足綜合征20例（48.8%）、骨髓抑制16例（39.0%）和胃腸道反應(yīng)15例（36.6%，以1 ～ 2度為主），大多可以耐受。結(jié)論 卡培他濱單藥維持治療一線化療后的晚期胃癌可延長疾病未進展時間和提高1年生存率，依從性好，不良反應(yīng)可耐受。

晚期胃癌；卡培他濱；維持治療

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2015-04-16 11:09 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150416.1109.002.html

有超過2/3的胃癌患者確診時已是晚期，失去了手術(shù)機會，即使行根治性手術(shù)切除，仍有70%以上出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［1］。化療是晚期胃癌的主要治療手段，但當(dāng)化療取得一定的療效或者因不良反應(yīng)無法繼續(xù)化療時，后續(xù)治療給臨床醫(yī)生帶來挑戰(zhàn)。近年來有學(xué)者提出維持治療的模式。維持治療是患者完成初始化療既定的化療周期數(shù)并達(dá)到最大的腫瘤緩解率后，繼續(xù)采用有效的單藥化療進行延續(xù)治療。維持治療的目標(biāo)是延緩病情進展，改善生活質(zhì)量和不良反應(yīng)，進而延長生存期。卡培他濱是一種新型的口服氟嘧啶核苷類似物，對腫瘤細(xì)胞有選擇性活性［2］，已在臨床上應(yīng)用于晚期胃癌患者一線治療。本藥不良反應(yīng)輕，服用方便，因此是一個比較理想的應(yīng)用于晚期胃癌的維持治療藥物。Ⅱ期研究（XelQuali）中，結(jié)果提示卡培他濱維持治療有生存獲益［3］。目前對胃癌患者行維持化療尚無循證依據(jù)，在國內(nèi)相關(guān)報道也較少。本文分析了我院應(yīng)用卡培他濱單藥維持治療的晚期胃癌患者的治療效果，現(xiàn)報告如下。

資料和方法

1 一般資料 2008年1月- 2014年6月我院收治的并經(jīng)病理學(xué)確診為晚期胃癌，有可評估的靶病灶，一線化療后病情得到一定控制（療效評價為CR、維持PR或SD）的患者428例，化療藥物大多為鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類。其中41例經(jīng)患者及其家屬知情同意，給予了卡培他濱單藥維持治療。隨機抽取未進行維持治療的41例作為對照組。兩組患者中男54例，女28例；年齡38 ～ 78歲，中位年齡62歲。初治患者61例，手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移21例。維持治療組所有患者無化療禁忌證，ECOG評分0 ～3分，預(yù)計可生存3個月以上。血常規(guī)、肝、腎功能基本正常。兩組患者的一般特征具有可比性（P＞0.05）。見表1。

2 治療方法 維持治療組給予患者口服卡培他濱，劑量為1 250 mg/m2，2次/d （早晚各1次），治療中常規(guī)應(yīng)用維生素B6（100 mg，3次/d，口服）。治療2周后停藥1周，3周為1個周期。治療期間每周查血常規(guī)，每3周查肝、腎功能，治療過程中根據(jù)不良反應(yīng)調(diào)節(jié)劑量，每2個周期結(jié)束評價療效。維持治療至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)為止。對照組不給予維持治療，每6周進行影像學(xué)檢查。

3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) 觀察指標(biāo)為中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）和1年、2年的生存率；卡培他濱的不良反應(yīng)。無進展生存期是從接受化療開始到腫瘤進展或未進展的末次隨訪時間。隨訪日期截止至2014年10月。不良反應(yīng)評價依據(jù)NCI-CTC3.0版分級。

4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0分析軟件，PFS的計算、生存分析采用Kaplan-Meier法，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)　果

1 兩組生存情況 維持治療組分別接受至少2個周期維持治療，中位治療周期為3個周期，平均治療周期為3.7個周期。3例失訪，39例可評價療效。維持治療組和對照組中位無疾病進展時間分別為7.90個月（95% CI：4.979 ～ 10.021）和5.00個月（95% CI：2.913 ～ 6.887），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=11.495，P=0.001）；1年生存率分別為48.8%（20/41）、26.8%（11/41），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.125，P=0.024）；2年生存率分別為9.8%（4/41）、4.9%（2/41），兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.625，P=0.429）。見圖1。

2 卡培他濱不良反應(yīng) 主要表現(xiàn)為手足綜合征、消化系統(tǒng)癥狀（惡心、嘔吐、腹瀉、口腔炎）、骨髓抑制及其他系統(tǒng)癥狀。其中手足綜合征20例（48.8%），其中Ⅲ度2例（4.9%）；骨髓抑制16例（39.0%）；胃腸道反應(yīng)15例（36.6%），其中Ⅲ度1例（2.4%）。不良反應(yīng)以Ⅰ、Ⅱ度為主，無Ⅳ度。大多可以耐受，可以繼續(xù)堅持服藥，無化療相關(guān)死亡病例。見表2。

表1　兩組晚期胃癌患者基本臨床特征Tab. 1　Basic clinical characteristics of advanced gastric cancer patients （n）

圖 1　維持治療組及對照組無疾病生存率曲線圖Fig. 1　PFS curves of maintenance treatment group and control group

表2　41例維持治療組卡培他濱單藥維持治療不良反應(yīng)Tab. 2　Adverse reactions of 41 patients in capecitabine monotherapy maintenance treatment group （n）

討　論

晚期胃癌患者化療方案大多包含鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類的藥物［4］。而這些藥物大多是細(xì)胞毒性藥物，有累積的毒性。近年來采取有效的維持治療是研究的熱點，并已被證實在多種實體瘤中有效，尤其是在肺癌和結(jié)直腸癌［5-6］。在非小細(xì)胞肺癌的臨床實踐中，發(fā)現(xiàn)晚期非小細(xì)胞肺癌在聯(lián)合化療后，通過給予適當(dāng)藥物的繼續(xù)治療，能夠帶來無進展生存和總生存期的獲益［7］。在晚期結(jié)直腸癌卡培他濱單藥維持治療Ⅱ期臨床研究中，結(jié)果提示卡培他濱維持治療有生存獲益［6］。可以借鑒此治療經(jīng)驗，應(yīng)用于晚期胃癌中，本研究就是在此基礎(chǔ)上進行。

卡培他濱是新一代腫瘤內(nèi)激活的口服氟尿嘧啶前體藥物。其本身無細(xì)胞毒性，口服后以完整的分子穿過腸黏膜而完全迅速地被人體吸收，通過腫瘤相關(guān)性血管因子胸苷磷酸化酶在腫瘤所在部位可轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的5-氟尿嘧啶，可以使腫瘤組織中的5-氟尿嘧啶濃度高于正常組織，在提高療效的同時降低了對正常細(xì)胞的損害［2，8］。卡培他濱是治療晚期胃癌有效的藥物，因其方便、有效、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢，被醫(yī)生和患者視為較理想的維持藥物選擇。

本研究顯示，維持化療組的中位無疾病進展時間為7.9個月，對照組為5.0個月（χ2=11.495，P=0.001）。1年生存率分別為48.8%（20/41）、26.8%（11/41）（χ2=5.125，P=0.024）。因此可以看出，一線化療取得一定療效后，運用卡培他濱進行維持治療能延遲患者的疾病進展時間和提高1年生存率，也能提高對疾病的療效。

Qiu等［9］報道，一線應(yīng)用奧沙利鉑和卡培他濱的進展期胃腺癌患者，在取得一定療效后給予卡培他濱維持治療，中位無疾病進展期為11.4個月。而本研究的mPFS為7.9個月，低于上述試驗，分析原因，一是由于本研究中的患者低分化腺癌占比較多（75%），胃癌的病理學(xué)類型與預(yù)后相關(guān)，低分化類型胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后較差［10］。此外，維持治療組還包括了4例印戒細(xì)胞癌。胃印戒細(xì)胞癌被認(rèn)為進展速度快、易發(fā)生轉(zhuǎn)移、惡性程度高［11-12］。二是本研究中全身多處轉(zhuǎn)移患者較多，Kim等［13］研究表明胃癌患者中全身多處轉(zhuǎn)移是胃癌患者預(yù)后的獨立影響因素。

卡培他濱常見的劑量限制性不良反應(yīng)是手足綜合征、腹瀉、骨髓抑制、乏力等，且大多為輕至中度［14］。在乳腺癌和大腸癌患者使用卡培他濱的研究中，手足綜合征發(fā)生率為19% ～ 68%［14-16］；Lee等［11］報道中顯示，卡培他濱單藥維持治療胃腺癌的不良反應(yīng)中大多數(shù)非血液學(xué)不良反應(yīng)為Ⅰ、Ⅱ度，Ⅲ度以上的不良反應(yīng)中手足綜合征占4.7%，惡心占3.1%。本研究中手足綜合征20例（48.8%），Ⅲ～Ⅳ度為4.9%，骨髓抑制16例（39.0%），胃腸道反應(yīng)15例（36.6%），Ⅲ～Ⅳ度為2.4%。與上述研究基本符合。

綜上所述，本研究中回顧性分析了卡培他濱單藥維持治療晚期胃癌的療效，不良反應(yīng)多為輕中度，可耐受。因本研究患者例數(shù)較少，治療的應(yīng)用時間、合適劑量等還不夠明確，期待下一步有研究擴大樣本量進行更深入的探討分析。

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Efficacy of capecitabine monotherapy maintenance treatment for patients with advanced gastric cancer

FANG Hui， SU Dan， ZHANG Tingting， ZHANG Yong， XIA Xueming， BAI Li
No.1 Department of Medical Oncology， Chinese PLA General Hospital， Beijing 100853， China
Corresponding author: BAI Li. Email: bailinvshi@126.com

Objective To estimate the efficacy and toxic reaction of capecitabine monotherapy for patients with advanced gastric cancer. Methods Retrospective analysis was performed in 82 patients with advanced gastric cancer treated in our hospital form January 2008 to June 2014， and all patients had achieved complete response （CR）， partial remission （PR） or stable disease （SD）after the systemic chemotherapy. Of the 82 cases， 41 patients were given capecitabine maintenance treatment with a dose of capecitabine accounting for 1 250 mg/m2， 2 times/d， continually for 14 days， 3 weeks for a period. Treatment was followed during disease progression or progression of last follow-up. All patients had achieved at least 2 cycles of treatment. Another 41 patients without maintenance treatment were served as control group. The median progression-free survival and 1- and 2-year survival rates， and the capecitabine adverse reactions were observed. Results The median progression-free survival time was 7.9 months for the maintenance treatment group and 5.1 months for control group （P＜0.05）， the 1-year survival rate was 48.8% （20/41） and 26.8% （11/41）， respectively （P＜0.05）， and the 2-year survival rate was 9.8% （4/41） and 4.9% （2/41）， respectively （P＞0.05）. The complications included hand-foot syndrome in 20 cases （48.8%）， arrest of bone marrow in 16 cases （39.0%）， and gastrointestinal reaction in 15 cases （36.6%）， the reaction that was mostly ofⅠorⅡ degree could be tolerated well. Conclusion Capecitabine monotherapy maintenance treatment can prolong the median progression-free survival rate and improve the 1-year survival rate， in addition， the treatment compliance is good and the gastrointestinal reaction is well tolerated in patients.

advanced gastric cancer； capecitabine； maintenance therapy

R 735.2

A

2095-5227（2015）07-0675-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.07.010

2015-02-16

房慧，女，在讀碩士，醫(yī)師。研究方向：胃腸道腫瘤內(nèi)科治療。Email: fangfang6270@163.com

白莉，女，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。Email: bailinvshi@ 126.com