依維莫司治療多線化療后晚期非小細胞肺癌的臨床療效和安全性分析

王鍵瑋，李愛潔，郭 磊，趙 書，陶海濤，汪進良，胡 毅

解放軍總醫院 腫瘤內一科，北京 100853

依維莫司治療多線化療后晚期非小細胞肺癌的臨床療效和安全性分析

王鍵瑋，李愛潔，郭 磊，趙 書，陶海濤，汪進良，胡 毅

解放軍總醫院 腫瘤內一科，北京 100853

目的 探索依維莫司聯合靶向治療或化療對多線治療后的晚期非小細胞肺癌的臨床療效和安全性。方法 回顧性分析我院2013年5月- 2014年5月采用依維莫司聯合靶向治療或化療的方案以小劑量逐漸加藥法治療21例多線治療后進展的晚期非小細胞肺癌患者的臨床療效和不良反應情況。結果 21例中，男18例，女3例，中位年齡52歲，腫瘤分期均為Ⅳ期。4例因2級/3級不良反應放棄服藥，穩定9例（52.9%），疾病進展8例（47.1%），未出現完全緩解和部分緩解患者，疾病控制率52.9%。中位無進展生存期3個月（95% CI：2.337 ～ 3.663），中位生存期7.8個月（95% CI：6.187 ～ 9.413）。患者耐受基本良好，出現4例3級/4級不良反應，表現為口腔炎和間質性肺炎，其余不良反應均為1級/2級。結論 依維莫司聯合化療或靶向治療，以小劑量逐漸加量法治療多線治療后進展晚期非小細胞肺癌臨床療效較好，耐受性良好。

非小細胞肺癌；依維莫司；不良反應

網絡出版時間：2015-04-15 10:26 網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150415.1026.001.html

肺癌是目前高發病率及致死率的惡性腫瘤之一。在2014年10月柳葉刀雜志最新發表的數據中，全球的肺癌5年生存率不足20%［1］，而在中國最新的調查中，肺癌的5年生存率更低，為16.1%［2］。其中以非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）為甚，其發病率約占肺癌總發病率的85%，且確診時多為晚期。隨著晚期肺癌治療的進展，治療模式由化療逐步發展到個體化的分子靶點治療。化療的療效有限，標準的含鉑雙藥方案的中位生存期只有1年左右［3］；而靶向治療相對局限，一方面僅對某些分子亞群有效，另一方面其靶點的信號通路改變后極易產生獲得性耐藥，抑制療效［4］。肺癌患者經過三線治療進展后，沒有更多的標準治療方案。依維莫司是一種哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑，為干擾細胞信號轉導的激酶抑制劑。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，作為PI3K/AKT通路的下游效應分子，參與多種腫瘤的發生、發展，在細胞生長、增殖、凋亡、代謝、細胞周期調控及血管生成等過程中發揮著重要的生物學作用［5］。目前依維莫司已被批準用于腎癌、乳腺癌等多種腫瘤的治療。2013年也被我國批準用于晚期腎癌的治療，并且在肺癌中的研究也在有序進行。本研究收集了我院腫瘤內科收治的21例接受依維莫司治療的多線化療失敗后的晚期NSCLC臨床病例資料，以此探討依維莫司對此類患者的臨床療效和安全性。

資料和方法

1 臨床資料 收集2013年5月- 2014年5月我院收治的采用依維莫司聯合靶向治療或化療治療多線化療后的晚期NSCLC患者21例。其中男性18例，女性3例；年齡40 ～ 87歲，中位年齡52歲；ECOG評分為0 ～ 2分；腫瘤臨床分期為Ⅳ期；病理類型18例為腺癌，2例為腺鱗癌，1例為大細胞癌；吸煙13例，不吸煙8例。主要轉移部位包括肺（12/21，57.1%）、腦（10/21，47.6%）、骨（14/21，66.7%）、肝（8/21，38.1%）、腎上腺（5/21，23.8%）、其他（11/21，52.4%）。患者既往接受過3 ～ 7線方案的全身治療，中位治療為接受5線方案治療；所有NSCLC患者均接受EGFR基因、ALK基因檢測，其中12例（57.1%）為EGFR基因突變型，且接受過表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKIs）治療，如厄洛替尼或吉非替尼；1例ALK基因突變，接受克唑替尼治療。既往化療藥物中含有培美曲賽18例（85.7%），順鉑21例（100%），多西他賽21例（100%），吉西他濱14例（66.7%），白蛋白紫杉醇11例（52.4%），順鉑21例（100%），卡鉑15例（71.4%），貝伐珠單抗16例（76.2%），替吉奧9例（42.9%），其他化療藥物8例（38.1%）（表1）。全部患者臨床病歷資料完整，且定期隨訪至病情進展或死亡。

2 治療方法 采取依維莫司聯合化療或靶向治療。聯合的化療藥物為治療晚期NSCLC的標準化療藥物，包括培美曲塞、吉西他濱、多西他賽等；靶向藥物為EFGR受體抑制劑，包括吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼。依維莫司的給藥方法為小劑量逐步加藥法，即初始劑量為5 mg，1次/3 d，口服；根據不良反應發生情況調整劑量，若無不良反應或較輕，根據患者病情及一般情況，1周后加量到5 mg或10 mg，1次/d，口服，直到腫瘤進展或不良反應難以耐受。

3 療效及不良反應評價 所有患者治療前進行基線評估，包括胸部、腹部、頭顱的影像學檢查以及骨掃描。按WHO實體瘤療效評價標準RECIST 1.1（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）進行評價［6］，觀察指標包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩定（stable disease，SD）和進展（progressive disease，PD），疾病控制率（disease control rate，DCR）。無疾病進展生存時間（progression-free survival，PFS）定義為從首次給藥至有客觀證據證實的疾病進展的時間。多線治療的生存時間（overall survival，OS）定義為開始多線治療至死亡或最后一次隨訪時間。不良反應評價按NCI-CTC（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria）4.0版本進行評價［7］，標準為0 ～ 4度。

4 統計學方法 本組數據使用SPSS20.0統計軟件，采用Kaplan-Meier法進行生存分析，率的比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

表1　NSCLC患者臨床基線特征分析Tab. 1　Baseline characteristics and constituent ratio of NSCLC patients

結　果

1 近期療效及生存率 21例中，服用依維莫司時間為2 ～ 38周，中位服藥時間12周。4例因不良反應在用藥1個月內停藥，其中2例因3級口腔炎影響進食停藥，2例出現2級腹瀉自主停藥。在可進行療效評價的17例中，SD 9例（52.9%），PD 8例（47.1%），無CR和PR的患者，DCR （CR + PR + SD） 52.9%。隨訪日期截止至2015年1月30日，隨訪時間2 ～ 21個月，17例的PFS為1.4 ～ 9.5個月，中位PFS為3.0個月（95% CI：2.337 ～ 3.663），OS為2.1 ～ 13.5個月，中位OS為7.8個月（95% CI：6.187 ～ 9.413）。依維莫司聯合靶向治療組共7例，SD 4例，PD 3例；依維莫司聯合化療組10例，SD 5例，PD 5例。兩組近期療效差異無統計學意義（P=0.580 6）。

2 不良反應 本組不良反應主要為口腔炎7例（33.3%）、咳嗽6例（28.6%）、胸悶5例（23.8%）、腹瀉3例（14.3%）等，多數為1級/2級不良反應，3級/4級不良反應為口腔炎3例（14.3%）和非感染性肺炎1例（4.8%）。見表2。

表2　依維莫司不良反應分析Tab. 2　Adverse events and constituent ratio of everolimus

討　論

晚期NSCLC的治療方案以含鉑兩藥和個體化的分子靶向治療為主，耐藥的出現導致了化療的失敗，使進展后的藥物選擇成為另一個難題。失敗后的藥物選擇范圍非常少，而三線治療以后的選擇無標準方案。

近幾年隨著依維莫司的上市，國內外針對mTOR通路的探索研究以及臨床試驗越來越多，其中也包括對晚期NSCLC的研究［8］。研究發現，依維莫司在治療晚期NSCLC中可以逆轉靶向治療或化療耐藥作用。通過細胞實驗的研究發現，在EGFR-TKI耐藥的肺癌細胞株中mTORC2相關的信號通路被激活［9-10］，而特異性的mTOR抑制劑可成為EGFR-TKI耐藥的新策略。另一項研究報道稱依維莫司聯合吉非替尼可顯著減少對MAPK和mTOR通路的激活［11］，抑制腫瘤細胞的生長。還有一些實驗［12-13］證明了通過抑制mTOR通路，減少mTOR和AKT的磷酸化，下調抗凋亡蛋白，使肺癌細胞凋亡增加，進而達到逆轉順鉑耐藥的作用。這些實驗都為依維莫司聯合靶向治療或化療用于非小細胞肺癌的治療提供了基礎依據。

依維莫司的肺癌的臨床試驗中，Papadimitrakopoulou等［14］和Ramalingam等［15］的兩項臨床試驗，分別為依維莫司聯合厄洛替尼和依維莫司聯合多西他賽用于晚期NSCLC的二、三線治療，兩組試驗在保證患者耐受性及疾病控制率等條件下，都將依維莫司推薦的給藥劑量定為5 mg/d。兩組DCR分別為50%和70%，聯合化療組的中位生存為9.6個月。Price等［16］的一項Ⅱ期臨床試驗中，將依維莫司和吉非替尼聯合用于治療晚期NSCLC中，同樣是5 mg/d服用依維莫司聯合靶向治療，中位PFS為4個月，中位OS為12個月。根據現有試驗數據，綜合考慮多線治療患者的一般狀況及生活質量，本研究探索依維莫司的給藥方式為小劑量逐步加量法，初始劑量5 mg，1次/3 d，根據不良反應的發生情況逐漸調整到5 ～ 10 mg，1次/d。雖然本研究患者多為四線治療后，但從近期療效上看，DCR為52.9%，PFS為3個月，中位OS為7.8個月，與既往研究比較，對于多線化療患者而言臨床獲益較好。近期國內一個NSCLC的多線治療的研究中，回顧分析了四線及以上的NSCLC患者生存情況，結果四線治療的中位PFS為2.6個月，四線治療后的OS為10.1個月，DCR為38.6%［17］。對比后，本研究中DCR明顯好于該研究，PFS也較其研究有所延長，但OS小于該研究，可能因為本研究的中位治療為五線治療，患者的生存情況較四線治療的患者差，并且樣本量太小，還需要更大樣本研究支持。

在安全性方面，Motzer等［18］在Ⅲ期轉移性腎癌的臨床研究中，常見的不良反應為口腔炎（44%）和腹瀉（30%）。最嚴重的不良反應為間質性肺炎。Yao等［19］的研究中依維莫司相關性間質性肺炎的發生率為17%，3級以上為2%。本研究的不良反應主要為口腔炎（33.3%）、咳嗽（28.6%）、胸悶（23.8%）、腹瀉（14.3%），出現4例3級不良反應，包括3例口腔炎和1例間質性肺炎，不良反應的發生率較國外研究低。考慮咳嗽和胸悶等癥狀，除了與依維莫司聯合治療有關，還可能與晚期伴多發轉移的肺癌患者肺功能較差有關。所以服藥過程中需密切監測不良反應的情況，以便及時做出處理。

綜上所述，依維莫司作為mTOR的抑制劑，可以逆轉EGFR抑制劑及化療藥物的耐藥作用，延長多線化療進展后的晚期非小細胞肺癌的生存期。且小劑量逐步加藥法可以作為一種依維莫司的服藥模式在晚期惡性腫瘤患者的臨床實踐中推薦使用。但本次研究的病例數較少，期待更多更大樣本的Ⅲ期臨床試驗。

1 Allemani C， Weir HK， Carreira H， et al. Global surveillance of cancer survival 1995-2009： analysis of individual data for 25，676，887 patients from 279 population-based registries in 67 countries（CONCORD-2）［J］. Lancet， 2015， 385（9972）： 977-1010.

2 Zeng H， Zheng R， Guo Y， et al. Cancer survival in China， 2003-2005： a population-based study［J］. Int J Cancer， 2015， 136（8）：1921-1930.

3 Scagliotti GV， Parikh P， Von Pawel J， et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol， 2008， 26（21）： 3543-3551.

4 Dienstmann R， Martinez P， Felip E. Personalizing therapy with targeted agents in non-small cell lung cancer［J］. Oncotarget，2011， 2（3）： 165-177.

5 Populo H， Lopes JM， Soares P. The mTOR signalling pathway in human cancer［J］. Int J Mol Sci， 2012， 13（2）： 1886-1918.

6 Eisenhauer EA， Therasse P， Bogaerts J， et al. New response evaluation criteria in solid tumours： Revised RECIST guideline（version 1.1）［J］. Eur J Cancer， 2009， 45（2）： 228-247.

7 Cancer Therapy Evaluation Program. Common terminology criteria for adverse events v4.0 （CTCAE）［S/OL］. http：//ctep.cancer.gov/ protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm.

8 Fumarola C， Bonelli MA， Petronini PG， et al. Targeting PI3K/ AKT/mTOR pathway in non small cell lung cancer［J］. Biochem Pharmacol， 2014， 90（3）： 197-207.

9 Fei SJ， Zhang XC， Dong S， et al. Targeting mTOR to overcome epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor resistance in non-small cell lung cancer cells［J］. PLoS One， 2013， 8（7）：e69104.

10 Bianco R， Garofalo S， Rosa R， et al. Inhibition of mTOR pathway by everolimus cooperates with EGFR inhibitors in human tumours sensitive and resistant to anti-EGFR drugs［J］. Br J Cancer， 2008，98（5）： 923-930.

11 La Monica S， Galetti M， Alfieri RR， et al. Everolimus restores gefitinib sensitivity in resistant non-small cell lung cancer cell lines［J］. Biochem Pharmacol， 2009， 78（5）： 460-468.

12 Wu C， Wangpaichitr M， Feun L， et al. Overcoming cisplatin resistance by mTOR inhibitor in lung cancer［J］. Mol Cancer，2005， 4（1）： 25.

13 Wangpaichitr M， Wu C， You M， et al. Inhibition of mTOR restores cisplatin sensitivity through down-regulation of growth and antiapoptotic proteins［J］. Eur J Pharmacol， 2008， 591（1/3）： 124-127.

14 Papadimitrakopoulou VA， Soria JC， Jappe A， et al. Everolimus and erlotinib as second- or third-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer［J］. J Thorac Oncol， 2012， 7（10）：1594-1601.

15 Ramalingam SS， Owonikoko TK， Behera M， et al. Phase II study of docetaxel in combination with everolimus for second- or thirdline therapy of advanced non-small-cell lung cancer［J］. J Thorac Oncol， 2013， 8（3）： 369-372.

16 Price KA， Azzoli CG， Krug LM， et al. Phase II trial of gefitinib and everolimus in advanced non-small cell lung cancer［J］. J Thorac Oncol， 2010， 5（10）： 1623-1629.

17 Wang X， Huang M， Ren L， et al. Fourth-line and beyond therapy in advanced non-small cell lung cancer： a retrospective analysis［J］. Zhongguo Fei Ai Za Zhi， 2014， 17（12）： 839-844.

18 Motzer RJ， Escudier B， Oudard S， et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma ： final results and analysis of prognostic factors［J］. Cancer， 2010， 116（18）： 4256-4265.

19 Yao JC， Shah MH， Ito T， et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors［J］. N Engl J Med， 2011， 364（6）： 514-523.

Efficacy and safety of everolimus for patients with advanced non-small cell lung cancer after failure of multi-line therapy

WANG Jianwei， LI Aijie， GUO Lei， ZHAO Shu， TAO Haitao， WANG Jinliang， HU Yi
No.1 Department of Medical Oncology， Chinese PLA General Hospital， Beijing 100853， China
Corresponding author: HU Yi. Email: huyi0401@aliyun.com

Objective To investigate the clinical efficacy and adverse events of everolimus treated in patients with advanced nonsmall cell lung cancer （NSCLC） who underwent multi-line therapy. Methods Clinical data about 21 patients who underwent everolimus combined with targeted therapy or chemotherapy in our hospital from May 2013 to May 2014 were retrospectively analyzed to assess efficacy and toxicity. Results Of the 21 patients， 18 males and 3 females with median age of 52 years were in IV tumor staging. Four cases gave up for grade 2/3 adverse events， stable disease was found in 9 cases （52.9%） and progressive disease in 8 cases （47.1%）， resulting a disease control rate of 52.9%. The median progression-free survival was 3 months （95% CI: 2.337-3.663） and the median overall survival was 7.8 months （95% CI: 6.187-9.413）. The main grade 3/4 toxicity was stomatitis and interstitial pneumonia. Conclusion Everolimus combined with targeted therapy or chemotherapy in a way of gradually increasing the dose of everolimus shows good objective responses and well tolerance in advanced NSCLC patients undergoing multi-line treatment.

non-small cell lung cancer； everolimus； adverse reaction

R 734.2

A

2095-5227（2015）07-0664-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.07.007

2015-03-19

王鍵瑋，女，碩士。Emal: wangjw99@126.com

胡毅，男，博士，主任醫師，教授。Email: huyi0401@ aliyun.com