不同抗血小板治療方案對上消化道出血發生率的影響

董易學等

[摘要] 目的 分析不同的抗血小板藥物治療方案對上消化道出血發生率的影響。 方法 選取第三軍醫大學新橋醫院2013年10月～2015年2月收治的心腦血管疾病合并上消化道出血患者180例作為研究對象，回顧性分析其臨床資料，根據其是否曾服用過抗血小板藥物將其分為非藥物組（對照組，68例）和藥物組（觀察組，112例），然后根據其使用的抗血小板藥物種類又將觀察組分為阿司匹林組（66例）、氯吡格雷組（21例）和聯用組（25例）。比較各組患者的各臨床指標及其出血情況。 結果 經過不同的抗血小板治療后，觀察組消化道出血率明顯高于對照組，住院時間明顯短于對照組，出血前腹痛發生率明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均P < 0.05）。觀察組患者的消化道出血方式主要表現為黑便，且內鏡下的臨床表現為胃潰瘍和十二指腸潰瘍，但阿司匹林組、氯吡格雷組和聯用組在消化道出血方式、出血率及在內鏡下的臨床表現方面差異均無統計學意義（均P > 0.05）。對觀察組患者進行單因素分析，消化道出血與年齡及幽門螺桿菌感染相關（P < 0.05），但與性別、服藥時間、既往潰瘍病史和出血史、腦動脈及冠狀動脈支架的置入情況及質子泵抑制劑的使用均無相關性（P > 0.05）。對觀察組患者進行多因素Logistic回歸分析，患者的年齡及幽門螺桿菌感染情況均與消化道出血發生率密切相關（P < 0.05）。結論 心腦血管疾病患者服用抗血小板類藥物可增加上消化道出血發生率，且出血前其腹痛癥狀較少見，臨床上表現為黑便及消化性潰瘍。阿司匹林與氯吡格雷單用或者聯用對上消化道出血均無明顯影響，而年齡及幽門螺桿菌感染情況是其出血發生的主要影響因素。

[關鍵詞] 抗血小板；治療方案；上消化道出血；影響因素

[中圖分類號] R573 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）05（c）-0128-05

[Abstract] Objective To analyze the effect of different anti-platelet therapeutic schedules for incidence of upper gastrointestinal hemorrhage. Methods 180 patients with cardiovascular and cerebrovascular diseases in combination with upper gastrointestinal hemorrhage admitted to Xinqiao Hospital， Third Military Medical University from October 2013 to February 2015 were selected as research subjects， and the clinical data was analyzed retrospectively. According to whether the patients took the anti-platelets， they were divided into non-drug group （control group， 68 cases） and drug group （observation group， 112 cases）， then according to different kinds of anti-platelets， the patients of observation group were divided into Aspirin group （66 cases）， Clopidogrel group （21 cases） and combined group （25 cases）. The clinical indexes and bleeding conditions of all groups were compared. Results After different therapies of anti-platelets， the rate of gastrointestinal bleeding in observation group was higher than that of control group， the hospital stay was shorter than that of control group， the incidence of stomachache before bleeding was lower than that of control group， the differences were all statistically significant （all P < 0.05）. The gastrointestinal hemorrhage way of observation group mainly showed melena， and the clinical manifestation under endoscopic was gastric ulcer and duodenal ulcer， while there were no statistically significant differences in gastrointestinal hemorrhage way， hemorrhagic rate and clinical manifestation under endoscopic among Aspirin group， Clopidogrel group and combined group （all P > 0.05）. Single factor analysis for observation group showed that， gastrointestinal hemorrhage was related to age and Hp infection （P < 0.05）， while it had no correlation with sex， time of taking medicine， previous ulcer history and hemorrhage history， cerebral and coronary stent placement conditions and use of proton pump inhibitor （P > 0.05）. Multivariate Logistic regression analysis for observation group showed that， the age and Hp infection had close correlation with gastrointestinal hemorrhage （P < 0.05）. Conclusion The patients with cardiovascular and cerebrovascular diseases taking anti-platelet drugs can increase the rate of upper gastrointestinal hemorrhage， and the abdominal pain is less， which shows melena and peptic ulcer in clinic. The single use of Aspirin and Clopidogrel or combined use has no obvious influence on upper gastrointestinal hemorrhage， while the age and Hp infection are the main influencing factors of gastrointestinal hemorrhage.

[Key words] Anti-platelet； Therapeutic schedules； Upper gastrointestinal hemorrhage； Influencing factors

目前臨床上常采用氯吡格雷及阿司匹林等抗血小板藥物用于治療心腦血管疾病，如心肌梗死、房顫、腦梗死、起搏器植入術后、心臟支架術后及短暫性腦缺血[1]，同時還具有預防血栓形成及防止患者猝死的作用。長期過度使用該類藥物常常會對患者的胃腸道造成一定程度的損傷，引發消化道出血等嚴重的不良反應[2-3]。近年來由于抗血小板藥物廣泛應用而導致的胃腸道受損已經引起了廣泛的關注。國外一篇文獻報道稱，144例患者采用單獨或者聯合應用抗血小板藥物來研究其對消化道出血的引發率，研究表明使用低于100 mg/d的阿司匹林患者其出血風險比值比（odds ratios，OR）為1.8，而使用氯吡格雷的患者其出血風險OR值為1.1，聯合應用兩種藥物出現風險的OR值為7.4[4-5]。本研究選取心腦血管疾病合并上消化道出血患者180例作為研究對象，回顧性分析其臨床資料，比較分析采用抗血小板藥物及不采用藥物的臨床表現，觀察抗血小板藥物對消化道出血患者各項臨床指標的影響，探討其相關性，為消化道出血的預測及原因分析提供參考依據，對臨床實踐具有指導性意義。現將研究結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取第三軍醫大學新橋醫院2013年10月～2015年2月收治的心腦血管疾病合并上消化道出血患者180例作為研究對象，回顧性分析其臨床資料，其中男142例，女38例，年齡40～92歲，平均（68.3±10.3）歲。本次研究根據其是否曾服用過抗血小板藥物情況將其分為非藥物組（對照組，68例）和藥物組（觀察組，112例），然后根據其使用的抗血小板藥物種類又將觀察組分為阿司匹林組（66例）、氯吡格雷組（21例）和聯用組（25例）。觀察組中有24例（21.4%）腦卒中及慢性腦供血不足，6例（5.3%）心律失常，51例（45.5%）冠狀動脈粥樣硬化心臟病、冠狀動脈支架置入術或搭橋術，21例（18.8%）為心腦血管預防性用藥。兩組患者性別、年齡分布、民族、血型及消化道出血情況等一般資料比較，差異均無統計學意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。

1.2 納入及排除標準

納入標準：本次研究將有黑便、便血、嘔血或大便呈隱血陽性的患者納入，所有患者的出院診斷均為上消化道出血，同時還患有心腦血管方面的疾病[6-7]。排除標準：本次研究將食管胃底出現靜脈曲張破裂、痔瘡、消化道腫瘤、肛裂、炎癥性腸病、肛管或者手術的吻合口潰瘍而引發的消化道出血患者排除，將由于除阿司匹林和氯吡格雷以外的藥物所引發的消化道出血患者也排除。對于合并有嚴重的凝血功能障礙、血液、心、肺、肝、腎系統等慢性疾病的患者也需排除[8-12]。

1.3 診斷標準

嚴重消化道出血的定義：患者的血紅蛋白降低超過50 g/L或者血紅蛋白降低位于30～50 g/L之間并且接受的輸血量超過2 U，或者血細胞比容下降大于15%，血液動力學不穩定[13]。

1.4 方法

回顧性分析入選患者的臨床資料。對觀察組患者消化道的出血率、出血方式及內鏡下的表現進行比較。并對觀察組消化道出血嚴重者與不嚴重者的性別、年齡、服藥時間、既往消化性潰病及出血情況、腦動脈或冠狀動脈的支架置入情況、幽門螺桿菌的感染率及預防性質子泵抑制劑的使用情況等臨床資料進行比較。本次研究中所需要的資料均經入院時對其問詢并記錄。

1.5 統計學方法

研究數據采用統計學軟件SPSS 17.0進行分析。計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床情況比較

觀察組出血前腹痛癥狀明顯少于對照組，住院時間明顯短于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）；兩組患者在腹脹、惡心嘔吐、反酸噯氣等方面比較，差異無統計學意義（P > 0.05），兩組患者在年齡、既往出血史及潰瘍史、幽門螺桿菌感染率等方面比較，差異亦無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 各組消化道出血率、出血方式及內鏡下臨床表現比較

觀察組和對照組嚴重消化道出血發生率分別為49.1%和29.4%，差異有統計學意義（P < 0.05），但兩組出血方式比較，差異無統計學意義（P > 0.05），均表現為嘔血、黑便及大便隱血呈陽性，并且均以黑便為主。兩組患者在內鏡下的表現均以急性糜爛出血性胃炎與消化性潰瘍為主，并且其消化性潰瘍較多見，且以十二指腸潰瘍最為主要。兩組單發潰瘍和復合潰瘍發生率比較，差異均無統計學意義（P > 0.05），并都以單發潰瘍為主。

阿司匹林組、氯吡格雷組及聯合組三組在嚴重消化道出血發生率方面以聯合組最高，阿司匹林組次之，氯吡格雷組最低，但三組差異無統計學意義（P > 0.05）。各組患者的消化道出血均表現為嘔血與黑便，此外，阿司匹林組和聯合組還表現為大便隱血呈陽性，且三組患者均以黑便為主要表現。見表3。

3 討論

目前臨床上用于預防心腦血管疾病的常用藥物是阿司匹林和氯吡格雷。其中阿司匹林屬于環氧化酶-1（COX-1）抑制劑，其主要通過抑制COX-1的酶活性來減少黏膜中生成的前列腺素（PG）的量，從而減少胃血流量，增加胃酸的分泌量，并阻礙花生四烯酸代謝COX的過程，使其在脂加氧酶催化的作用下進行代謝，增加了體內白三烯的含量，進而使嗜酸粒細胞和巨噬細胞的數量也大大增多[14]，使患者的內皮細胞發生功能性損傷，胃黏膜組織由于缺血而脫落，另外，阿司匹林還能對血栓素A2（TXA2）的合成產生抑制作用，使血小板的凝集作用受阻，而加劇胃黏膜的出血。同時該藥還能與幽門螺桿菌發生協同反應進而加大對胃黏膜的破壞力度，使患者肝臟內凝血酶的合成被抑制。而氯吡格雷作為二磷酸腺苷的受體拮抗劑，已在臨床上廣泛用于冠心病的經皮冠狀動脈介入治療術后血栓的防治中，但近年來仍有部分患者發生了支架內血栓及其他與心血管有關的不良事件，推測其原因可能是由于氯吡格雷的抵抗作用使其相關的基因多態性、臨床表現的差異、酶活性及藥物的劑量等發生相關性的機制所致[15]。臨床認為將兩個藥物聯合使用可降低心血管不良反應的發生，并且具有協同效應，對心臟具有長期的保護作用。但與阿司匹林比較相似的一點是，氯吡格雷在對血小板聚集發生抑制的同時，還增加了內皮的增生及血管前生長因子的水平，延遲了患者的黏膜修復作用，所以雖無法直接引發患者的上消化道出血，但加劇臨床表現不明顯患者的潰瘍和出血的發生率。所以將兩者聯合使用增加了上消化道的出血風險，并使心臟的不良反應發生率不斷升高[16]。

小劑量服用阿司匹林可預防老年患者心腦血管疾病的發生，但會加大上消化道出血的概率。本次研究表明，患者服用抗血小板藥物后期嚴重消化道出血的比例上升，關于其致消化道出血作用機制分析如下[17]：阿司匹林對胃腸道的黏膜具有直接損傷的作用，其還可對胃黏膜中COX-1與COX-2的活性產生抑制作用，血小板無法生成TXA2達到聚集作用。同時阿司匹林還能抑制COX-1而減少前列腺素的合成，從而使胃黏膜液和HCO3-的分泌降低，胃黏膜的血流量減少，大大削弱了胃黏膜的屏障功能，并且在在胃酸及胃蛋白酶等各種內源性物質的誘導下，加劇了胃黏膜的損傷[18]，本次研究結果表明，將阿司匹林和氯吡格雷聯用其嚴重消化道出血發生率最高，阿司匹林單用次之，但各組出血經統計分析，不具有統計學差異，推測可能是由于本次研究的病例數較少，存在較大誤差，或由于患者依從性較差等。所以在臨床實踐中，對于消化道出血尤其是合并有心腦血管疾病的患者針對其抗血小板藥物的服用情況進行內鏡檢查，待出血停止后重新開始服用抗血小板藥物。

阿司匹林主要是通過將組胺、緩激肽及前列腺素等體內物質的合成進行抑制從而達到局部或者全身解熱、鎮痛及抗炎的目的，服用該藥的患者當其胃腸道黏膜發生損傷時，其臨床癥狀不夠明顯，典型性差，其臨床表現與胃黏膜的受損及其并發癥的發生無明顯相關性[19]。本次研究結果表明，觀察組患者出現腹痛癥狀的占36.3%，而對照組占54.4%，差異有統計學意義。所以對這類患者需對其消化道的癥狀及表現進行詳細詢問，實時監測其消化道的出血情況。本次研究結果還可看出，患有心腦血管疾病的患者服用抗血小板的藥物而引發的上消化道出血，與患者的性別、服藥的時間、支架的置入情況、既往潰瘍病史或出血史及使用質子泵抑制劑均無相關性；但與患者的年齡及幽門螺桿菌感染有關。國內外學者通過研究一致認為年齡超過65歲的，或伴有消化道潰瘍及有出血史的患者，或者合并有幽門螺桿菌感染及聯合抗血小板與抗凝藥物的患者均具有消化道出血的高概率[20]。

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（收稿日期：2015-03-09 本文編輯：張瑜杰）