拉米夫定聯合阿德福韋酯治療老年失代償期乙肝后肝硬化的臨床療效

楊崎恩 蔣亦明 孫 彤 陳仁芳 陸宇紅 (無錫市第五人民醫院感染科，江蘇 無錫 214000)

失代償期乙肝后肝硬化缺乏有效的抗病毒手段。抗病毒治療可以延緩病情的進展，提高患者的生存質量〔1〕。干擾素治療可導致部分患者出現肝炎發作或病情加重等不良反應，出于安全考慮，一般不建議肝硬化患者采用干擾素進行抗病毒治療。核苷類藥物的出現給此類患者帶來了希望，但長期使用核苷類藥物會帶來病毒耐藥的發生，導致病情加重制約了此類藥物的應用。本研究觀察拉米夫定(LAM)初始聯合阿德福韋酯(ADV)和單用LAM對老年失代償期乙肝后肝硬化患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 病例來源 從2008～2011年我院住院及門診的失代償期乙肝后肝硬化患者(均未曾用核苷類藥物抗病毒治療過)中，選取HBV DNA陽性患者30例作為觀察組:男19例，女11例，年齡61～78(平均67.9)歲，其中HBeAg陽性14例，HBeAg陰性16例，HBV DNA(5.86±1.78)log10拷貝/ml，Child-Pugh分級〔2〕:A 級7例，B級9例，C級14例，積分(10.8±0.8)。同期選擇26例作為對照組:男17例，女9例，年齡60～74(平均65.4)歲，其中HBeAg陽性12例，HBeAg陰性14例，HBV DNA(5.76±1.69)log10拷貝/ml，Child-Pugh分級:A 級5例，B級10例，C級11例，積分(10.6±0.7)，兩組患者具有可比性。上述病例均符合2000年西安會議修訂的病毒性肝炎防治方案診斷標準，并同時排除感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒及人獲得性免疫缺陷病毒(HIV)感染、自身免疫性肝病、酒精性肝病、惡性腫瘤、糖尿病等。排除重度黃疸(總膽紅素＞171 μmol/L)、Ⅱ級以上肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征經治療無效者。所有患者均被告知長期服藥、病毒耐藥可能出現的不良反應及病情變化，并簽署知情同意書。該研究獲得江蘇省無錫市第五人民醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 觀察組:LAM 100 mg/d(中國·蘇州·葛蘭素史克有限公司)清晨頓服，ADV 10 mg/d(名正膠囊·中國·江蘇連云港·正大天晴藥業股份有限公司)臨睡前頓服。對照組:LAM 100 mg/d(中國·蘇州·葛蘭素史克有限公司)清晨頓服。兩組常規給予保肝、利尿、降門脈壓治療，療程均96 w。

1.3 觀察指標 觀察兩組患者治療前及治療后每3個月觀察HBVDNA水平、HBeAg陰轉、HBeAg/HBeAb轉換情況，治療每2 w檢測肝功能、腎功能、凝血時間(PT)，同時觀察臨床癥狀、藥物不良反應及病死率。肝腎功能檢測采用Olypas2700全自動生化分析儀測定;HBV DNA由羅氏Lightcycle基因熒光定量分析儀檢測，HBV DNA試劑盒由上海科華生物工程有限公司提供(結果判定拷貝數＜500為陰性);乙肝病毒血清標志物(HBVM)應用1235時間分辨熒光免疫分析儀檢測;PT由法國Stago STA全自動血凝儀檢測。

1.4 統計學處理 采用SPSS14.0軟件進行χ2及t檢驗。

2 結果

2.1 一般資料 治療過程中，觀察組共死亡6例，病死率20.0%(6/30)，其中2例死于消化道出血;1例死于原發性肝癌;1例死于大腸埃希菌敗血癥，2例死于肝腎綜合征。對照組共死亡10例，病死率38.5%(10/26)，其中4例死于消化道出血，2例死于原發性腹膜炎，1例死于肝腎綜合征，2例死于原發性肝癌，1例死于肝性腦病。兩組病死率無顯著差異(χ2=2.33，P＞0.05)。觀察組70.0%(21/30)患者治療后乏力、納差、腹脹等癥狀緩解或消失，對照組53.8%(14/26)患者治療后病情持續穩定，兩組在病情緩解率上亦無統計學差異(χ2=1.55，P ＞0.05)。

2.2 肝功能指標復常情況 兩組治療24、48、96 w時，患者肝功能、凝血酶原活動度(PTA)復常率均有明顯改善。治療96 w時觀察組Child-Pugh積分由治療前(10.8±0.8)降至(5.2±0.6)，對照組Child-Pugh積分由治療前(10.6±0.7)降至(5.4±0.5)，兩組 Child-Pugh積分無明顯差異(t=1.344 9，P＞0.05)，(均剔除死亡病例)。見表1。

2.3 血清學變化情況 觀察組24、48、96 w時HBeAg/HBeAb血清轉換率分別為14.3%(2/14)、14.3%(2/14)、21.4%(3/14)，對照組24、48、96 w時HBeAg/HBeAb血清轉換率分別為16.7%(2/12)、25.0%(3/12)、25.0%(3/12)，兩組 24、48、96周HBeAg/HBeAb血清轉換率相比無統計學差異(χ2=0.142 3、0.036 7、0.063，P＞0.05)。觀察組患者HBV DNA水平顯著下降，24、48、96 w 分別有 80.0%(24/30)、86.7%(26/30)、80.0%(24/30)在檢測水平以下(＜500拷貝/ml)，對照組患者HBV DNA水平下降在檢測水平以下，24、48、96 w分別有76.9%(20/26)、69.2%(18/26)、53.8%(14/26)，兩組 HBV DNA轉陰率在24、48 w時無統計學差異(χ2=0.078 3、2.514 9，P ＞0.05)，但在96 w 時出現統計學差異(χ2=4.368 1，P ＜0.05)。隨著療程延長，對照組中在48 w、96 w末時分別共有2例、6例患者出現HBV DNA復陽，分別占對照組10.0%(2/20)、30.0%(6/20)，經過核苷類藥物耐藥檢測均出現YMDD變異，加用ADV后，其中4例因為肝衰竭及出現并發癥死亡，其余4例分別在加藥后12～24 w時再次出現HBV DNA陰轉;而觀察組未發現HBV DNA復陽。HBV DNA變化情況。見表2。

2.4 不良反應 觀察組在48、96 w末時分別共有3例(10.0%)、4例(13.3%)患者出現血清肌酐升高，其中2例死于肝腎綜合征。對照組在 48、96 w末時分別共有 2例(7.7%)、3例(11.5%)出現血清肌酐升高，其中1例死于肝腎綜合征。兩組在血清肌酐升高率上無統計學差異(χ2=0.041，P＞0.05)。觀察組和對照組分別有3例、2例出現輕度腹瀉，后自行緩解，兩組均未發生其他明顯不良反應。

表1 兩組患者治療不同時段肝功能指標、PT變化(±s)

表1 兩組患者治療不同時段肝功能指標、PT變化(±s)

與對照組比較:1)P＜0.05

檢測指標 治療前24 w 48 w 96 w觀察組 對照組 觀察組 對照組 觀察組 對照組 觀察組 對照組谷丙轉氨酶(U/L) 178.5±34.8 172.9±37.3 82.9±23.9 75.8±25.7 4 4 16.5±4.2 13.2±3.7 14.7±3.3 5.5±25.1 47.8±22.4 42.6±21.8 52.1±23.6總膽紅素(mol/L) 82.8±39.7 86.1±37.4 41.9±34.7 45.2±32.8 32.9±12.7 38.5±13.8 28.4±7.91) 34.1±8.3白蛋白(g/L) 27.8±5.7 26.9±6.8 33.4±5.7 31.3±4.9 37.2±4.1 34.8±4.5 38.4±4.2 36.6±3.9 PT(s) 22.4±3.5 21.9±4.1 17.3±3.6 18.5±4.5 14.1±4.

表2 兩組HBVDNA下降值、HBVDNA陰轉變化情況(±s)

表2 兩組HBVDNA下降值、HBVDNA陰轉變化情況(±s)

組別 n HBV DNA下降值(log拷貝/ml)HBVDNA陰轉〔n(%)〕24 w 48 w 96 w 24 w 48 w 96 w觀察組 30 3.67±1.32 3.73±1.34 3.79±1.36 24(80.0) 26(86.7) 24(80.0)對照組 26 3.01±1.12 3.07±1.23 3.08±1.27 20(76.9) 18(69.2) 14(53.8)t或 χ2/P 值 2.001/＞0.05 1.909/＞0.05 2.009/＜0.05 0.078 3/＞0.05 2.514 9/＞0.05 4.368 1/＜0.05

3 討論

失代償期乙肝后肝硬化的治療重點以持續抑制HBV復制、改善肝功能、延緩疾病進展、降低并發癥的發生和提高生存率為目標〔2〕。LAM具有強力抑制HBV復制的作用，可迅速降低患者血清HBV DNA水平〔3〕。LAM也是最早用于治療慢性乙型肝炎(CHB)的核苷類藥物，安全監視時間最長，但LAM基因耐藥每年以14%～32%遞增，第5年后高達60%～70%〔4〕。失代償期乙肝后肝硬化患者抗病毒治療是個長期的過程，在此期間發生耐藥的比例也逐年增加〔5〕。有研究LAM治療CHB伴有明顯肝纖維化或肝硬化患者，結果提示早期應用LAM可延緩肝纖維化或肝硬化病情進展和減少肝癌的發生。但LAM治療(6～12)個月后可出現耐藥相關變異。部分肝硬化患者因耐藥變異導致肝病惡化〔6〕。由于LAM與ADV沒有交叉的耐藥變異位點，聯合用藥可能提高基因屏障，預防或降低耐藥性的發生，提高抗病毒療效〔7，8〕。有國際多中心研究結果顯示，LAM與ADV初始聯合治療可以有效地抑制HBV復制，且耐藥發生率低，安全性好〔9，10〕。亦有研究顯示 LAM聯合ADV，在乙型肝炎肝硬化患者中也可取得有效的病毒抑制以及肝功能改善〔11〕。ADV可用于YMDD變異的乙型肝炎失代償期肝硬化患者〔12〕，大部分患者血清HBVDNA載量下降(3～4)×log10拷貝/ml，肝功能穩定或改善。28%患者在治療48 w出現血清肌酐水平增高，但難以判斷該腎臟不良反應是與ADV有關還是與肝臟基礎疾病有關。

目前對老年失代償期乙肝后肝硬化的核苷類藥物聯合應用的報道較少。本研究提示LAM聯合ADV治療老年失代償期乙肝后肝硬化患者，能有效快速抑制病毒，改善肝功能，尤其在長期抗病毒中，可以減少病毒耐藥的發生。且老年肝硬化失代償期患者使用ADV是安全的，治療劑量并不特別引起腎功能損害。但本研究病例數較少，還需更多病例和更長期的臨床觀察進一步研究。

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