金屬離子與抗生素的研究進展

丁夏麗　郭曉奎

摘 要：目前，細菌耐藥性的不斷增加是全球范圍內(nèi)的一大難題，給臨床治療帶來極大挑戰(zhàn)。新的抗菌治療方法和藥物仍在研究中，金屬離子和抗生素聯(lián)合使用的金屬抗生素就是其中一類。該文主要綜述了金屬抗生素的聯(lián)合作用機制及其研究進展。該文綜述了稀土離子、Al3+、重金屬離子對鈣調(diào)素生物功能影響的研究進展，稀土離子和重金屬離子在低濃度時刺激CaM的活性，而在高濃度時則抑制CaM的活性。近年來，水體重金屬污染越來越引起人們的關(guān)注。

關(guān)鍵詞：金屬抗生素 博來霉素 金霉酸氨基糖苷類抗生素 喹諾酮類抗生素

中圖分類號：TQ413 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2015）06（a）-0019-01

細菌引起的感染性疾病發(fā)生率和致死率高，而抗生素的廣泛及不合理使用導致細菌的耐藥性不斷增強，給臨床治療帶來極大挑戰(zhàn)。雖然新的抗生素一直在研究中，但其研發(fā)使用的速度遠遠落后于細菌耐藥性的出現(xiàn)和加重。在很多不同的抗生素研究策略中，金屬離子與抗生素的聯(lián)合作用有一定的研究價值[1]。有些抗生素活性的發(fā)揮需要金屬離子來輔助，比如博來霉素，鏈黑霉素，枯草桿菌肽等，這些抗生素中的金屬離子在抗生素的結(jié)構(gòu)和功能方面有重要作用。除去抗生素中的金屬離子，可能會引起這些抗生素結(jié)構(gòu)和功能的變化。金屬抗生素可以與不同的生物分子相互作用，包括DNA、RNA、蛋白質(zhì)、受體以及脂質(zhì)，從而發(fā)揮抑菌或殺菌作用。

1 金屬抗生素Ⅰ

博來霉素（BLM）是第一個從輪生鏈霉素的培養(yǎng)基中分離出來的Cu+結(jié)合的糖寡肽抗生素，具有抗病毒及抗癌作用，一度成為最常用的抗癌藥物，用于治療睪丸癌，淋巴瘤，頭頸部癌，以及與順鉑和阿霉素聯(lián)合用于治療艾滋病的卡波氏肉瘤。但是，博來霉素可以產(chǎn)生一些威脅生命的副作用，包括肺纖維化。

博來霉素含有一些特殊的氨基酸，比如某些潛在的金屬結(jié)合性功能位點—— 氨基咪唑，嘧啶，氨基酸組，還有β-氨基丙氨酸，β-羥基組氨酸，戊酸甲酯，兩種糖（古洛糖及甘露糖），以及一個肽基聯(lián)噻唑鏈—— DNA識別位點。跟其它自然產(chǎn)生的抗生素類似，博來霉素也是一些類似物的混合物，主要包括BLMA2和B2。博來霉素是金屬抗生素領(lǐng)域研究最多的一種，研究其金屬結(jié)合性，用各種廣譜方法分析其結(jié)構(gòu)，研究其在金屬離子存在的條件下氧化DNA溝的機制，以及其作為無血紅素模型來研究分子氧的活化及DNA的識別、解鏈。

2 金屬抗生素Ⅱ

2.1 金霉酸

多糖抗生素金霉酸家族是由鏈霉菌產(chǎn)生的，包含幾種結(jié)構(gòu)類似的成員，色霉素A3，普卡霉素，橄欖霉素及變易霉素等，對革蘭陽性菌，DNA病毒及腫瘤均有一定的作用。普卡霉素主要用于惡性病的治療，包括Pagets病以及高鈣血癥。因此，這些抗生素可以在神經(jīng)元凋亡相關(guān)的神經(jīng)性疾病中起作用。

2.2 氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類抗生素形成了一個獨特的結(jié)構(gòu)多樣的抗生素家族，包括抗生素之父—— Waksman發(fā)現(xiàn)的鏈霉素，以及應(yīng)用廣泛的新霉素。結(jié)合會導致轉(zhuǎn)化精確度的降低以及干擾核糖體轉(zhuǎn)運。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素與鏈霉素樣抗生素的結(jié)構(gòu)有點不同，包含兩個糖基團（其中一個是t-氨基糖），羰基，羥基團，可以作為金屬結(jié)合配體。其中，Cu2+與氨基糖苷類抗生素結(jié)合是依賴pH的，在中性pH中形成多種形式。這些復合物中的金屬離子通過螯合附近的氨基羥基結(jié)合部位來與藥物結(jié)合。

2.3 （氟）喹諾酮類抗生素

喹諾酮類抗生素包括萘啶酸，培氟沙星，諾氟沙星等。第一代喹諾酮類抗生素萘啶酸僅對革蘭陰性菌有作用，而氟喹諾酮類在第六位碳有一個氟原子，表現(xiàn)出廣譜的抗菌活性，對革蘭陰性菌及部分革蘭陽性菌起作用，同時對厭氧菌也有獨特的抗菌性。諾氟沙星在酶缺乏的時候依賴Mg2+可以與質(zhì)粒DNA結(jié)合，可以檢測到金屬-抗生素，金屬-DNA，金屬-抗生素-DNA復合物的存在。

在1，10-鄰二氮雜菲存在時，氟喹諾酮類抗生素可以與不同的金屬離子結(jié)合，但是在生理條件下，氟喹諾酮-Cu（II）-鄰二氮雜菲三元復合物最穩(wěn)定。三元復合物可以與DNA復制相關(guān)酶作用，比如拓撲異構(gòu)酶Ⅳ。細菌基因點突變導致孔蛋白對抗生素的親和力下降，或者表達另外一種孔蛋白來阻斷抗生素轉(zhuǎn)運，從而使其對抗生素耐藥。

3 結(jié)語

細菌耐藥性不斷增強的形勢越來越嚴峻，新型抗生素的研究仍在進行，而其研發(fā)及投入臨床使用的速度卻遠遠落后于細菌耐藥性的出現(xiàn)和增強。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)金屬離子與抗生素的聯(lián)合作用，即金屬抗生素有較高的研究和應(yīng)用價值。更全面地了解金屬抗生素的結(jié)構(gòu)、功能及作用機制，有助于根據(jù)金屬的化學性質(zhì)，進一步設(shè)計出針對不同生物分子和配體的金屬抗生素。通過化學合成或改造，研究出抗菌效果更好的金屬抗生素，是一項緊迫而又極具意義的任務(wù)。

參考文獻

[1] Lopes SC，Ribeiro C，Gameiro P.A new approach to counteract bacteria resistance： a comparative study between moxifloxacin and a new moxifloxacin derivative in different model systems of bacterial membrane[J].Chemical biology & drug design，2013，81：265-274.

[2] Ming LJ.，Structure and function of “metalloantibiotics”[J]. Medicinal research reviews 2003，23：697-762.

[3] Mandal SM，Roy A，Ghosh AK，et al.Challenges and future prospects of antibiotic therapy：from peptides to phages utilization[J].Frontiers in pharmacology 2014，5：105.

[4] Umezawa H，Maeda K， Takeuchi T，et al.New antibiotics，bleomycin A and B[J].The Journal of antibiotics，1966，19：200-9.