小劑量氯胺酮對老年患者椎管內麻醉術后早期認知功能障礙的影響

胡西貝，陳國忠，陳東生

(1.安徽醫科大學附屬安徽省立醫院、安徽省立醫院南區麻醉科，合肥 230036；2.南京軍區福州總醫院麻醉科)

·論著·

小劑量氯胺酮對老年患者椎管內麻醉術后早期認知功能障礙的影響

胡西貝1，陳國忠2，陳東生2

(1.安徽醫科大學附屬安徽省立醫院、安徽省立醫院南區麻醉科，合肥 230036；2.南京軍區福州總醫院麻醉科)

目的 探討小劑量氯胺酮對老年患者椎管內麻醉下行全髖關節置換(THR)/全膝關節置換(TKR)術后早期認知功能障礙(POCD)的影響。方法 選擇在椎管內麻醉下行擇期THR/TKR手術老年患者60例，隨機分為兩組，每組各30例，研究組于麻醉后予氯胺酮0.2 mg/kg負荷量，并以5～10 μg·kg-1·min-1持續泵注至手術結束，對照組給予等容量生理鹽水。于術前24 h(T1)、切皮時(T2)、手術開始后30 min(T3)、60 min(T4)、90 min(T5)、術后2 h(T6)及術后24 h(T7)點記錄平均動脈壓(MAP)、心率(HR)和血氧飽和度(SPO2)。記錄圍術期麻醉相關不良事件，于T1、T6、T7進行MMSE評分并測定神經特異性烯醇化酶、S100B血清濃度。結果 與對照組比較，研究組在T6處MMSE評分較高， POCD發生率及S-100B血清濃度均顯著降低(P<0.05)。結論 小劑量氯胺酮可安全、有效減少椎管內麻醉下行TKR/THR老年患者術后2 h POCD發生率，并改善術后24 h POCD的發生。

麻醉,脊椎；氯胺酮 ；認知障礙;關節成形術,置換

術后認知功能障礙(POCD)屬術后中樞神經系統并發癥，多表現為術后的短期記憶、精神集中、語言交流、識別等智能受損癥狀，可造成患者自理能力及生活質量下降、死亡率升高等不良影響。氯胺酮(KTM)屬N-甲基-D-天門冬酸受體拮抗劑，具有鎮痛、抗炎、抗抑郁作用。有報道稱[1]采用小劑量KTM可減少心臟術后POCD發生率，本研究以此為基礎，將其應用于POCD發生率較高的全髖關節置換術(THR)/膝關節置換術(TKR)中以探討其安全及有效性，為臨床應用提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年1～6月在南京軍區福州總醫院行腰硬聯合麻醉下擇期TKA/THR手術患者共60例，男女不限，年齡大于60歲，體重40～80 kg，麻醉風險評分表(ASA評分表) I～III級，入選患者隨機分入研究組和對照組。排除術前即存在中樞神經系統或精神、心理疾病，肝腎、凝血功能異常，存在嚴重心腦血管疾病及嚴重視聽障礙而無法與訪視人員交流的患者。兩組患者性別構成、年齡、身高、體重、手術時間、麻醉時間及術后24 h 視覺模擬評分法(VAS評分)均差異無統計學意義。所有受試者對實驗及治療方案均知情同意，且得到醫院倫理道德委員會批準。

1.2 方法 所有入選患者術前30 min肌注巴比妥100 mg；進入手術室后常規監護心電圖、無創血壓、血氧飽和度(SPO2)，并在完成右頸內靜脈、橈動脈穿刺后采用“一點法”行腰硬聯合阻滯麻醉，選擇腰3-4間隙行正中穿刺，待內針穿刺見腦脊液后將1.5 mL 0.5%布比卡因稀釋液(2 mL 0.75%布比卡因加無菌注射用水至3 mL，混勻后取1.5 mL)勻速推入，此后向硬膜外腔置入導管，向頭端置管3 cm并固定；囑患者平臥位，先向硬膜外導管推入3 mL 2%利多卡因負荷劑量，若患者無明顯不適則根據手術平面需要向硬膜外腔間斷追加。負責配藥的人員將100 mg氯胺酮稀釋至50 mL，交予對分組不知情的研究組麻醉醫生，在麻醉完成后即刻經頸內靜脈緩慢推注0.2 mg/kg負荷量，此后按照5～10 μg·kg-1·min-1持續泵注直至手術結束；對照組則按同樣方法泵注等容量生理鹽水。術中常規予3 L/min低氧流量持續吸氧，使SPO2≥95%，維持血壓在基礎值±20%以內；常規用藥包括止吐、抑酸藥品，除此之外不再給于其他輔助藥品。手術結束后，根據患者體重采用相同靜脈自控電子鎮痛泵配方進行術后鎮痛。

觀察指標記錄患者性別、年齡、身高、體重、受教育年限、基礎血壓、心率、手術類型、手術及麻醉時間、相關不良事件(包括低血壓、心動過緩或過速、流涎、頭暈頭痛、惡心嘔吐、寒戰等)及術后1 d鎮痛評分；麻醉前1 d(T1)、切皮時(T2)、手術開始后30 min(T3)、60 min(T4)、90 min(T5)、術后2 h(T6)及術后24 h(T7)點的平均動脈壓(MAP)、心率(HR)和SPO2，由未參與麻醉過程的研究人員于術前1 d(T1)、術后2 h(T6)及術后24 h(T7)點進行簡易智力狀況檢查法(MMSE)評分并采集頸內靜脈血液標本測定神經特異性烯醇化酶(NSE)及S-100B血清濃度，按入選患者的組別分別計算兩組患者術前1dMMSE評分的SD值，若術后患者MMSE評分較術前下降超過1個SD則判定該患者發生了POCD。

1.3 統計學處理 采用SPSS 18.0統計學軟件進行分析，計量資料組內比較采用獨立樣本t檢驗，組間比較采用配對樣本t檢驗，同一變量在多時間點重復測量比較采用重復測量方差分析，等級資料采用秩和檢驗。

2 結果

術中MAP、BP及SPO2在組間差異無統計學意義。研究組有4名患者(均為女性)出現術中流涎(P<0.05)，余不良事件組間差異無統計學意義。

兩組患者術前MMSE評分差異無統計學意義，T6、T7時均較T1時降低(P<0.05)；T6、T7時，研究組患者評分均高于對照組，但僅T6時差異無統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 不同組別患者MMSE評分均值比較

注：與T1點比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

T6時研究組患者POCD發生率顯著低于對照組(P<0.05)，T7時研究組POCD發生率雖較對照組低，但差異無統計學意義，見表2。

表2 不同組別患者POCD發生率的比較[例(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05

兩組患者T1、T6和T7時NSE血清濃度均無顯著變化。兩組S-100B血清濃度在T6、T7時均較T1時升高(P<0.05)；與對照組相比，研究組S-100B血清濃度在T6時降低(P<0.05)，見表3。

3 討論

短期POCD指手術后7 d內出現的POCD，其發生率受到多種因素的影響，故各文獻報道的短期POCD發生率相差懸殊。非心臟手術中，骨科矯形手術(如TKR、THR等)患者出現PCOD的風險高達41%[2]，有研究認為這與骨科手術過程中產生的脂肪微粒等微栓塞物質進入中樞神經系統造成腦局部梗塞繼而影響腦功能有關[3]。麻醉方式對POCD的影響目前并不明確，雖然有研究支持全身麻醉較區域阻滯麻醉更易引發POCD，但大樣本研究[4]發現POCD并不受麻醉方式的影響。因此，本研究選擇了存在POCD高發風險的行骨科矯形手術的老年患者作為研究對象，統一采用椎管內麻醉，以觀察靜脈應用小劑量氯胺酮可能存在的不良作用及對該類手術患者早期POCD的影響。

表3 兩組患者不同時間點(T1、T6、T7)血清NSE、S-100B濃度變化

注：與T1點比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05；與T6組比較，cP<0.05

本研究中選用的實驗藥品氯胺酮是一種具有抗炎作用的非選擇性NMDA受體拮抗劑，作為全身麻醉藥品時它具備抗炎作用且對呼吸影響較小，但可導致術后多種精神癥狀的發生；而小劑量氯胺酮(0.1～0.5 mg/kg)在發揮鎮痛、抗炎、抗抑郁作用的同時，不良反應顯著減少。另有研究[5]支持KTM的神經保護作用，本研究中KTM組患者POCD發生率僅在術后2 h時顯著低于CON組，而術后1 d則效能下降可能與術后氯胺酮的代謝造成有效血藥濃度下降有關，是否術后維持用藥、用藥劑量如何調整才能有效改善這一結果有待進一步研究闡明。

雖然現在用于POCD診斷的可靠生化標志物尚未達成一致意見[6]，但許多研究中將腦損傷標志物NSE、S-100B蛋白納入診斷參考。NSE及S-100B均存在于中樞神經系統，當中樞神經系統受損時二者可迅速釋放入外周循環，二者血清濃度的高低可以提示腦損傷的嚴重程度[7-8]。Rasrnussen等[9]研究發現體外循環心臟手術患者早期POCD的發生可能與術后NSE、S-100B水平相關，而全麻腹部手術患者早期POCD的發生可能僅與S-100B相關，導致二者出現差異的原因可能是NSE在神經元僅受到輕微損傷時敏感性降低所致。而目前尚無NSE水平與非心臟手術早期POCD存在相關性的報道。

綜上所述，小劑量氯胺酮可顯著減少在椎管內麻醉下行TKR/THR老年患者術后2 h POCD發生率并降低術后S-100B血清濃度，且對術后1 d時POCD的發生可能具有改善作用。

[1] Hudetz JA,Iqbal Z,Gandhi SD,et al.Ketamine attenuates post-operative cognitive dysfunctionafter cardiac surgery[J].Acta Anaes,2009,53(7):864-872.

[2] Deiner S,Silverstein JH.Postoperative delirium and cognitive dysfunction[J].Br J Anaesth,2009,103(Suppl):141-146.

[3] Byrick RJ,Kay JC,Mazer CD,et al.Dynamic characteristics of cerebral lipid microemboli:videomicroscopy studies in rats[J].Anesth Analg,2003,97(6):1789-1794.

[4] Rasmussen LS,Johnson T,Kuipers HM,et al.Does anesthesia cause postoperative cognitivedysfunction?A randomized study of regionalversus general anesthesia in 438 elderly patients[J].Acta Anae Scan,2003,47(3):260-266.

[5] Xu J,Wen Y,Cibelli M,et al.Postoperative cognitivedysfunction:a role for cytokine-mediated inflammation in thehippocampus[J].Anesthesiology,2007,106(3):436-443.

[6] Anthony JC,LeResche L,Niaz U,et al.Limits of the'Mini-Mental State'as a screening test for dementia and delirium among hospital patients[J].Psychol Med,1982,12(2):397-408.

[7] 王知非，廖達光，易善楚，等．神經元特異性醇化酶在顱垴損傷中的意義[J]．中國醫師雜志，2004，6(3)：355-357．

[8] Müller B,Evangelopoulos DS,Bias K,et al.Can S-100B serum protein help to save cranial CT resources in a peripheral trauma centre? A study and consensus paper[J].Emerg Med J,2011,28(11):938-940.

[9] Rasrnussen LS,Christiansen M,RasmussenH,et al.Do blood concentrations of neurone specific enolase and S-100 beta protein reflect cognitive dysfunction after abdominal surgery?[J].Br J Anaesth,2000,84(2):242-244.

The effect of low-dose ketamine on early postoperative cognitive dysfunction in elderly patients with intraspinalanesthesia

HU Xibei*, CHEN Guozhong , CHEN Dongsheng

(*Department of Anesthesiology，Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University，Hefei 230036，China)Corresponding author:Chen Dongsheng, Email：cdsheng315@sohu.com

Objective In the present study,the author tries to explore the application of small doses of ketamine after spinal anesthesia on the early postoperative cognitive dysfunction(POCD) of elder patients who

total hip replacement(THR) or total knee replacement(TKR).Method In the present research,60 elder patients who would receive elective THR under spinal anesthesia were selected and divided into two groups with 30 patients for each group.For the research group,subjects first received a dose of 0.2 mg/kg ketamine after spinal anesthesia and then a dose of 5-10 μg·kg-1· min-1ketamine was continuously applied until the end of the operation while in the control group,the subjects received equal amount of normal saline.Then the MAP,HR and SPO2at the following points were recorded:24h before the operation(T1),the moment of skin incision(T2),30min(T3),1h(T4),1.5h(T5),two hours(T6) and 24h(T7) after the operation.Besides,the adverse reactions during the perioperative period were also recorded and MMSE assessments at T1,T6 and T7 were conducted.The NSE (neural specific enolase) and S-10B serum concentration were also tested.Result Compared with the control group,the research group got high MMSE mark at T6,which mean that there was low POCD rate and low S-10B serum concentration.Conclusion Through this research,it is found that the application of small dose of ketamine after anesthesia on elder TKR/THR patients is safe and could effectively reduce POCD rate after 2 h of the operation.Even 24 h over the operation,the POCD condition for subjects in the research group is much better.

Anesthesia, Spinal；Ketamine；Cognition Disorders;Arthroplasty, Replacement

胡西貝，醫師，Email：303227129@qq.com

陳東生，副主任醫師，Email：cdsheng315@sohu.com

R614.4;R741

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2015.02.021

2014-06-13)