主動脈瓣反流對冠狀動脈血流儲備影響的研究進展

陳金強，徐錫明，張波，白元

(第二軍醫大學附屬長海醫院，a 胸心外科，b 骨科，c 心內科,上海 200433)

·心腦血管疾病·

主動脈瓣反流對冠狀動脈血流儲備影響的研究進展

陳金強a，徐錫明b，張波b，白元c

(第二軍醫大學附屬長海醫院，a 胸心外科，b 骨科，c 心內科,上海 200433)

主動脈瓣反流(AR)是引起主動脈根部血流異常改變的主要病變，臨床上較常見，其發病率隨著年齡增大而呈上升趨勢，在40～60歲達到高峰，男性多于女性。AR可導致冠脈血流灌注的減少，從而誘發心絞痛。近年來，針對AR患者冠狀動脈血流儲備(CFR)變化規律的研究越來越多。本文對AR患者CFR的影響作一綜述。

1 AR的病理生理

1.1 AR的病因 AR可以由瓣葉功能失常，主動脈根部的擴張，或是多種因素的疊加引起(表1)。人口年齡、地理位置、以及社會經濟地位等變化可能會影響不同疾病的患病率。在我國，風濕性心臟瓣膜病仍是最常見的病因，占60%～80%，常伴有不同程度的主動脈瓣狹窄和左房室瓣病變。而在西歐和北美，先天性(特別是二葉畸形)或退行性疾病(如主動脈環擴張)則是首要病因[1]。

急性AR最常見的病因是細菌性心內膜炎，主動脈夾層，和胸部鈍傷。慢性AR的病因更為復雜，患病率更高，國外一項246名患者的研究[2]證實，40%為退化性，28%為先天性，19%為主動脈根部擴張，6%風濕性，3%大動脈炎，3%心內膜炎。其他原因見表1。

1.2 AR的病理生理學 疾病早期，輕度AR首先產生容量超負荷，而慢性重度AR將導致左室容量和壓力超負荷。容量超負荷由反流量直接所致，和反流的嚴重程度直接相關，重度AR將產生嚴重容量超負荷以及進行性的左室擴張。收縮期每搏輸出量(反流量加上正常的每搏輸出量)將增加，而引起主動脈收縮期高血壓，進而壓力超負荷。收縮期高血壓將引起主動脈根部進行性擴張，從而反作用惡化AR。

表1 主動脈瓣反流的病因

注：a可致急性主動脈瓣反流

重度AR的早期代償機制是左室的偏心肥厚，微觀上即肌節系列重疊和肌纖維的拉長。心室偏心肥厚可保留左室舒張期順應性，盡管反流量較大，但左室充盈壓可保持正常或輕度增加。同時，心肌肥厚增加左室質量利于保持左室體積質量比正常，前負荷的增加利于左室射血分數(LVEF)、左室壓力體積斜率關系(作為與心室負荷無關的心肌功能測量指標)保持正常[3]。這些改變均表明早期心肌功能障礙可以在很大程度上被代償。隨著時間推移，左室進行性擴張和收縮期高血壓終將導致室壁應力和左室體積質量比的增加，引起明顯的左室收縮功能障礙，表現為射血分數下降和心功能的嚴重降低。

失代償后，左室收縮功能不全伴肥厚和纖維化將引起左室舒張期順應性下降，進一步引起高充盈壓和心臟衰竭的癥狀。勞力性呼吸困難是最常見的臨床表現，同時可能誘發心絞痛。

與慢性AR以收縮期高血壓為特征不同，急性AR由于低心輸出量和肺淤血迅速導致失代償，左室沒有時間代償性擴張，而出現嚴重低血壓。相同的反流量，在慢性AR患者中可以很好地耐受，然而在急性AR患者中可以導致左室舒張末壓顯著上升和有效每搏輸出量的明顯下降，導致肺水腫、低血壓、甚至心源性休克。不同階段AR如圖1所示。

2 AR時冠狀動脈血流儲備(CFR)的相關研究進展

CFR為冠狀動脈最大舒張時的血流量與靜息狀態下的血流量的比值，可用于評價冠狀動脈狹窄的生理學意義及估計血管重建的充分性，為冠心病介入治療的選擇和預后的判斷提供重要信息。目前其測量方法包括電磁血流計法、經皮冠脈內多普勒血流導絲、經皮冠脈內多普勒超聲、正電子發射體層攝影以及近年來發展的TIMI計幀法。

1995年，Tamborini等[4]認識到冠脈灌注壓異常可能是AR患者心肌灌注改變的主要決定因素，心室肥厚和舒張功能改變也可能參與灌注改變。同年，Ardehali等[5]研究表明，隨著急性AR程度的增加，CFR明顯下滑，并發現“分期性血流模式”，即冠脈血液供應主要來源于收縮期的血流模式。

1996年，Kisanuki等[6]采用經食管多普勒超聲心動圖研究了21例慢性AR患者、7例主動脈瓣置換術后者和6例對照組的左前降支冠脈血流速度(CFVs)，分別計算得到收縮與舒張期的血流峰值、平均值的比值，并通過標準的M型超聲心動圖得到左心室質量指數。研究表明左室質量對慢性重度AR患者中收縮期和舒張期左冠脈血流速度的顯著增加產生影響。術后收縮期和舒張期血流速度和左室質量指數均可顯著下降至正常。繼續采用經食管超聲心動圖(TEE)研究AR患者左前降支冠脈血流速度時，研究發現中重度AR患者收縮期和舒張期CFVs峰值和均值均顯著增加[7]。

國內研究較國外稍晚。2002年，張薇等[8]應用多平面TEE雙嘧達莫負荷試驗，探討AR患者的冠狀動脈循環特點及CFR功能。結果顯示，與對照組比較，AR組基礎狀態下冠狀動脈內徑擴大，流速增加，且冠狀動脈內徑與左室質量指數正相關。故認為，AR對冠狀動脈循環的影響主要為基礎狀態下冠狀動脈內徑擴大、血流速度增加及CFR減低；CFR減低可能是冠狀動脈造影正常的AR患者心絞痛的主要機制，心肌重量增加是引起冠狀動脈內徑代償性擴大的主要因素。心臟外科手術也證實，主動脈瓣置換術后短期內CFR恢復正常，心絞痛癥狀消失。同年，丁萍等[9]的研究也同樣得出隨反流程度的加重，冠脈血液供應逐漸減少，冠脈血流儲備均逐漸降低的結論。

近年來，AR患者在收縮期心包臟層冠脈血流速度增加的機制尚未得到很好的研究。因此，Kume等[10]研究了AR患者的冠脈血流速度模式,使用多普勒導絲監測冠脈血流速度，并用血管內超聲(IVUS)監測冠脈直徑的變化。結果發現AR組收縮期心肌內冠狀動脈血管阻力顯著低于對照組。同樣，AR組心包臟層冠狀動脈面積和直徑的變化均顯著低于對照組。故其認為，AR患者收縮期的心包臟層冠脈血流速度的增加并不是血液存儲在外膜冠狀動脈引起，而是源于巨大血流灌注于心肌內血管所引起(心肌內血管表現出低阻力)。

與張薇[8]、Kume[10]等得出血流速度變快的結論不同，薛玉剛等[11]采用TIMI計幀法(TFC)測量AR患者冠脈血流速度，得出冠脈造影正常的AR患者冠脈血流速度減低的結論，并提示冠脈血流灌注不足，可能是導致該病患者發作心絞痛的原因之一。印度學者以校正的心肌梗死溶栓治療試驗幀數(cTFC)方法也證實了冠脈慢血流現象是心肌缺血的標志，國內有多位學者得出了同樣的結論[12-14]。故其認為冠脈血流速度緩慢而導致心肌缺血是AR且冠脈造影正常患者發生心絞痛的可能機制。這些研究發現AR時舒張壓降低，加之射血分數減低，使冠狀動脈在舒張期灌注不良，引起心絞痛；而心率、收縮壓、左心室心肌重量增加使心肌氧耗量增加，氧供與氧需之間失去平衡是上述患者發生心絞痛的可能機制。隨著AR程度的增加，患者慢血流發生率顯著增高，其原因很可能和患者主動脈彈性回縮能力的降低有關，導致患者舒張期冠脈灌注壓力降低，減緩其血流灌注速度，即慢血流現象的發生；其次，可能與主動脈根部內徑有關，隨著主動脈內徑的增加，這類患者發生冠狀動脈慢血流的可能性增加[15-16]。

3 AR的治療

3.1 外科手術治療 急性AR主張立即手術干預，因為急性容量超負荷會導致危及生命的并發癥如低血壓和肺水腫。禁忌行主動脈球囊反搏術，也應避免使用β受體阻滯劑，防止舒張期延長而惡化AR。已經證明，急性AR進行緊急主動脈瓣置換術，手術死亡率低且具有良好的遠期結果[17]。

慢性AR患者可無癥狀生存較長時間。因此，關鍵的問題是確定患者是否需要手術及手術時機。根據疾病自然病程、部分回顧性研究和專家意見，目前認為，左室大小正常的無癥狀患者不需要手術治療，但應密切監測左室功能不全及左室擴張情況。慢性重度AR伴隨癥狀的患者每年死亡率大于10%，目前主張手術治療，除非有合并癥不宜手術[18]。在確定手術時機方面，目前主要根據“55規則”，即患者LVEF大于55%或收縮末期左心室直徑小于55毫米(或小于25 mm/m2)者，未發生不可逆的左室功能不全時應盡早手術，預后更好[19]。

3.2 藥物治療 慢性重度AR患者，藥物治療無法顯著減少反流量，因為反流口面積已相對固定，舒張壓已經很低。因此，藥物治療的主要目標是減少慢性重度AR患者的收縮期高血壓，從而降低室壁應力，改善左室功能[20]。薈萃分析研究證實，用血管擴張劑治療可以顯著減少左室舒張末期內徑，并增加LVEF[21]。另一項隨機試驗中，硝苯地平藥物治療組與地高辛治療組相比，具有推遲病情進展的作用[22]。藥物治療的目標應是顯著降低收縮壓，以減輕慢性重度AR患者的后負荷。

3.3 介入治療 自2002年第一例經導管主動脈瓣支架植入術(TAVI)的成功，TAVI已成為伴有手術高風險的重度主動脈瓣狹窄(AS)患者的有效治療方法[23-25]。國內目前已有開展TAVI手術。TAVI主要適用人群目前雖然是AS，但許多伴有重度AS和中度AR的主動脈瓣膜疾病同樣可以通過球囊膨脹式和自膨式TAVI成功治愈。Roy[26]在42例重度AR患者中行TAVI治療的多中心臨床試驗，結果顯示，重度AR的TAVI治療切實可行，術后效果好，但對手術高風險的AR患者仍需慎重，并需考慮術后殘余反流的可能。Seiffert[27]在5例具有手術高風險的中重度AR患者中行TAVI治療，研究發現術后均未見殘余反流或術后狹窄，未見器械或手術相關并發癥。隨訪3月未見死亡，術后運動耐受得到提高。但TAVI手術治療AR仍存在較多問題，如瓣膜支架在主動脈瓣環內較難固定、AR患者的解剖復雜多變等，未來可考慮為AR患者設計專用瓣膜支架進行介入治療。

4 小結

AR患者CFR降低，程度隨AR加重而加重，機制雖然較為復雜，但主要集中于“分期性血流模式”，即收縮期的心包臟層冠脈血流速度的增加并不是血液存儲在外膜冠狀動脈引起，而是源于巨大血流灌注于心肌內血管所引起。AR治療上有傳統手術治療，藥物治療以及近年來開展的TAVI手術，TAVI在單純AR、主動脈二葉畸形、“瓣中瓣”等手術中具有更好的應用前景。

(本文圖1見插圖2-1)

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國家自然科學青年基金 (NSFC81201491);第二軍醫大學創新基金(MS2013010)

陳金強，博士在讀，Email：jinqiang-chen@163.com

白元，博士，主治醫師，Email：yuanbai@smmu.edu.cn

R542.52

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2015.02.009

2015-01-09)