丙型肝炎防治指南(2015更新版)

中華醫學會肝病學分會

中華醫學會感染病學分會

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丙型肝炎防治指南(2015更新版)

中華醫學會肝病學分會

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為規范丙型肝炎的預防、診斷和抗病毒治療，中華醫學會肝病學分會和感染病學分會根據丙型肝炎病毒(HCV)感染的特點、國內外最新的循證醫學證據和藥物的可及性，于2015年組織國內有關專家修訂了《丙型肝炎防治指南》。

完善的病毒學檢測是慢性HCV感染篩查、監測、診斷和治療的基礎。根據我國社會和經濟發展情況，還需要積極發展適宜于資源有限地區HCV RNA定量和HCV基因分型的檢測試劑。政府、社會組織、學術團體、制藥企業共同努力以達到新型抗病毒治療的可及和可負擔。

本指南旨在幫助醫師在丙型肝炎診斷、治療和預防中做出合理決策，但不是強制性標準，也不可能包括或解決丙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫師在面對具體患者時，應根據自己的專業知識、臨床經驗和可應用的醫療資源，制定全面合理的診療方案。

我們將根據國內外的有關進展情況，繼續對本指南進行不斷修訂和完善。

本指南中的證據等級分為A、B、C 三個級別，推薦等級分為1和2級別(見表1，根據GRADE分級修訂)

一、術語

本指南用到的術語及其定義見表2。

二、流行病學和預防

(一)流行病學

丙型肝炎呈全球性流行，不同性別、年齡、種族人群均對HCV易感。據世界衛生組織統計，全球HCV的感染率約為2.8%，約1.85億人感染HCV，每年因HCV感染導致的死亡病例約35萬例[1-3]。但是，由于HCV感染具有隱匿性，多數感染者并不知道感染HCV，因此，全球確切的慢性丙型肝炎發病率尚不清楚[4]。

表1 推薦意見的證據等級和推薦等級

2006年全國血清流行病學調查顯示，我國1～59歲人群抗-HCV流行率為0.43%，在全球范圍內屬HCV低流行地區，由此推算，我國一般人群HCV感染者約560萬，如加上高危人群和高發地區的HCV感染者，約1 000萬例。全國各地抗-HCV陽性率有一定差異，以長江為界，北方(0.53%)高于南方(0.29%)。抗-HCV陽性率隨年齡增長而逐漸上升，1～4歲組為0.09%，50～59歲組升至0.77%。男女間無明顯差異[5]。

表2 術語及其定義

注：不可測是指使用高靈敏度HCV RNA 檢測試劑，HCV RNA 低于檢測下限

HCV 1b和2a基因型在我國較為常見，其中以1b型為主(56.8%)，其次為2型(24.1%)和3型(9.1%)，未見基因4型和5型報告，6型相對較少(6.3%)；在西部和南部地區，基因1型比例低于全國平均比例，西部的基因2型和3型比例高于全國平均比例，南部(包括中國香港和澳門地區)和西部地區，基因3型和6型比例高于全國平均比例。混合基因型少見(約2.1%)，多為基因1型混合2型。我國HCV感染者白細胞介素(IL)-28B基因型以rsl2979860 CC型為主(84.1%)，而該基因型對聚乙二醇干擾素(pegylated interferon，Peg IFN)α抗病毒治療應答較好[6]。

HCV主要經血液傳播，主要有：(1)經輸血和血制品、單采血漿還輸血細胞傳播。我國自1993年對獻血員篩查抗-HCV，2015年開始對抗-HCV陰性獻血員篩查HCV RNA，經輸血和血制品傳播已很少發生。但是，在目前就診的患者中，大多有1993年以前接受輸血或單采血漿還輸血細胞的歷史。(2)經破損的皮膚和黏膜傳播。這是目前最主要的傳播方式。包括使用非一次性注射器和針頭、未經嚴格消毒的牙科器械、內鏡、侵襲性操作和針刺等。在某些地區，因靜脈注射毒品導致HCV傳播占60%～90%。一些可能導致皮膚破損和血液暴露的傳統醫療方法也與HCV傳播有關；共用剃須刀、共用牙刷、紋身和穿耳環孔等也是HCV潛在的經血傳播方式。

與HCV感染者性接觸和有多個性伴侶者，感染HCV的危險性較高。同時伴有其他性傳播疾病者，特別是感染人類免疫缺陷病毒(HIV)者，感染HCV的危險性更高。

抗-HCV陽性母親將HCV傳播給新生兒的危險性約2%，若母親在分娩時HCV RNA陽性，則傳播的危險性可高達4%～7%；合并HIV感染時，傳播的危險性增至20%。HCV高載量可能增加傳播的危險性。

接吻、擁抱、噴嚏、咳嗽、食物、飲水、共用餐具和水杯、無皮膚破損及其他無血液暴露的接觸一般不傳播HCV。

(二)預防

目前尚無有效的預防性丙型肝炎疫苗可供使用。丙型肝炎的預防主要采取以下措施：

1.嚴格篩選獻血員：嚴格執行《中華人民共和國獻血法》，推行無償獻血。通過檢測血清抗-HCV、ALT 和HCV RNA，嚴格篩選獻血員。

2.預防經皮膚和黏膜傳播：推行安全注射和標準預防，嚴格執行《醫院感染控制規范》和《消毒技術規范》，使用一次性注射器。對牙科器械、內鏡等醫療器具應嚴格消毒。醫務人員接觸患者血液及體液時應戴手套。對靜脈注射毒品者進行心理咨詢和安全教育，勸其戒毒。不共用剃須刀及牙具等，理發用具、穿刺和紋身等用具應嚴格消毒。

3.預防性接觸傳播：對男男同性和有多個性伴侶者應定期檢查，加強管理。建議HCV感染者使用安全套。對青少年應進行正確的性教育。

4.預防母嬰傳播：對HCV RNA陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，盡量縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，減少新生兒暴露于母血的機會。

5.對高危人群篩查：根據中華人民共和國衛生行業標準《丙型病毒性肝炎篩查及管理》對丙型肝炎高危人群進行篩查及管理。

三、病原學

HCV屬于黃病毒科(flaviviridae)肝炎病毒屬(hepacivirus genus)，其基因組為單股正鏈RNA，由約9.6×103核苷酸組成。HCV基因組含有一個開放讀碼框，編碼10余種結構和非結構(non structure，NS) 蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)，NS3/4A、NS5A和NS5B是目前直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agent, DAA)的主要靶位。HCV基因易變異，目前可至少分為6個基因型及多個亞型[7]；按照國際通行的方法，以阿拉伯數字表示HCV基因型，以小寫的英文字母表示基因亞型(如1a、2b、3c等)。HCV基因型與Peg IFNα聯合利巴韋林(ribavirin，RBV)方案(PR)，以及DAA的治療應答存在相關性。針對NS3/4A、NS5A和NS5B的DAA可能具有基因型特異性。因為HCV易變異，感染宿主后，經一定時期，HCV感染者體內同時存在的、由多種不同序列組成的、具有很高同源性的HCV變異株群體稱為準種(quasispecies)，具有某些特定位點變異的準種可能影響DAA治療的敏感性，并可能和治療失敗有關[8]。

HCV對一般化學消毒劑敏感，甲醛熏蒸等均可滅活HCV；100 ℃ 5 min或60 ℃ 10 h、高壓蒸氣等物理方法也可滅活HCV。

四、自然史及發病機制

(一)自然史

暴露于HCV后1～3 周，在外周血可檢測到 HCV RNA[9]。急性HCV感染者出現臨床癥狀時，僅50%～70%抗-HCV陽性，3個月后約90%患者抗-HCV陽性。大約最高50%的急性HCV感染者可自發清除病毒，多數發生于出現癥狀后的12周內[10]。病毒血癥持續6個月仍未清除者為慢性HCV感染，丙型肝炎慢性化率為55%～85%。病毒清除，抗-HCV仍可陽性。HCV感染慢性化的預測指標包括[11]：男性、感染時年齡>25歲、感染后無明顯癥狀、種族(非洲裔美國人)、HIV感染者、免疫抑制患者。宿主的一些遺傳背景也可能影響慢性化，包括IL-28B基因、人類白細胞抗原(HLA)Ⅰ類分子HLA B57、Ⅱ類分子HLA DRB1和DQB1的等位基因多態性，這些可影響HCV清除[12-14]。例如，IL-28B基因在rs12979860位點CC型有利于病毒清除，而TT型病毒清除率很低。

HCV感染進展多緩慢，感染后20年，兒童和年輕女性肝硬化發生率為2%～4%[15]；中年因輸血感染者18%～30%[16]；單采血漿還輸血細胞感染者約1.4%～10.0%[17,18]；一般人群為5%～15%[16]。感染HCV時年齡在40歲以上、男性、嗜酒 (50 g/d以上)、合并感染 HIV并導致免疫功能低下者可促進疾病進展[19,20]。肥胖、胰島素抵抗、合并HBV感染、非酒精性脂肪肝、肝臟高鐵載量、合并血吸蟲感染、肝毒性藥物和環境污染所致的有毒物質、遺傳因素等也可促進疾病進展[21-23]。基線時肝組織炎癥壞死程度，以及纖維化分期是進展為肝硬化的最佳預測因素。

HCV相關肝細胞癌(HCC)發生率在感染30年后為1%～3%，主要見于肝硬化和進展期肝纖維化患者，一旦發展成為肝硬化，HCC的年發生率為2%～4%[24]。上述促進丙型肝炎疾病進展的因素及糖尿病均可促進 HCC的發生。輸血后丙型肝炎患者的HCC發生率相對較高。

肝硬化和 HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因。肝硬化失代償的年發生率為3%～4%。一旦發生肝硬化，10年生存率約為80%；如出現失代償，10年的生存率僅為 25%。HCC在診斷后的第1年，死亡的可能性為33%[25]。丙型肝炎的自然史見圖1。

圖1 丙型肝炎的自然史

(二)發病機制

丙型肝炎肝損害的主要原因是HCV感染后引起的免疫學應答，其中細胞毒性T淋巴細胞(CTL) 起重要作用[26]。CTL通過其表面的T淋巴細胞受體識別靶細胞的主要組織相容性抗原復合物I類分子和病毒多肽復合物，殺傷病毒感染的靶細胞，引起肝臟病變。

丙型肝炎慢性化機制還尚未闡明，考慮是宿主免疫、遺傳易感性和病毒共同作用的結果。早期的固有免疫應答是機體抗病毒的第一道防線[27]；后期HCV特異性T淋巴細胞免疫應答在決定感染結局方面有重要作用。丙型肝炎患者每天可產生1012個病毒[28]；在能檢測到免疫應答幾周之前，病毒載量可達到最大值[29]。HCV可破壞固有免疫應答，其復制能力超過了CD8+T淋巴細胞的清除能力，容易發展為慢性感染。

體液免疫在保護和清除HCV中作用微弱。HCV包膜糖蛋白E2的高變異區域1易導致抗原表位改變，產生變異株逃避體液免疫[30]。在慢性HCV感染者肝臟、骨髓、外周血中都可以看到B淋巴細胞克隆性擴增，這與混合性冷球蛋白血癥、非霍奇金淋巴瘤有關[31]。

五、實驗室檢查

(一)HCV血清學檢測

1.抗體檢測：抗-HCV檢測(化學發光免疫分析法CIA，或者酶免疫分析法EIA)可用于HCV感染者的篩查。快速診斷測試可以被用來初步篩查抗-HCV[32]。對于抗體陽性者，應進一步檢測HCV RNA，以確定是否為現癥感染。血清抗-HCV滴度越高，HCV RNA檢出的可能性越大[33，34]。一些自身免疫性疾病患者可出現抗-HCV假陽性，血液透析和免疫功能缺陷或合并HIV感染者可出現抗-HCV假陰性，急性丙型肝炎患者可因為抗-HCV檢測處于窗口期出現抗-HCV陰性。因此，HCV RNA檢測有助于確診這些患者是否存在HCV感染。

2.抗原檢測：在缺乏HCV RNA檢測條件時，可考慮進行HCV核心抗原的檢測，用于慢性HCV感染者的實驗室診斷[35]。

(二)HCV RNA、基因型和變異檢測

1. HCV RNA定量檢測：HCV RNA定量檢測應當采用基于PCR擴增、靈敏度和精確度高并且線性范圍廣的方法，其檢測結果采用IU/mL表示。HCV RNA 定量檢測適用于HCV現癥感染的確認、抗病毒治療前基線病毒載量分析以及抗病毒治療過程中及治療結束后的應答評估。在應用PR治療方案時，高靈敏度的HCV RNA檢測試劑有助于更準確地鑒定RVR，從而為確定抗病毒治療療程提供更可靠的依據[36]。在應用DAA的治療方案中，絕大多數患者在短期治療后，HCV RNA迅速降低甚至低于檢測下限。在這樣情況下，高靈敏度的HCV RNA檢測試劑的臨床預測價值(如預測治療失敗)的重要性還需要進一步研究[37]。

2. HCV基因分型：HCV基因分型的方法有分子生物學和血清學兩大類，前者包括DNA測序法、型特異性引物擴增法、基因芯片、探針雜交等，后者是合成HCV特異性多肽來檢測其特異性的抗體，以區分基因型，但不能區分亞型。分子生物學分型方法主要是基于5’-UTR，但5’-UTR可以用于檢測1-5型，不適合用于亞型的檢測及1型與6型的區分[7，38]。如果其他試劑不能區分亞型，可以采用基于核心區或 NS5B區的DNA測序法[39]。HCV基因分型應當在抗病毒治療前進行。

在PR治療基因1型、2/3型患者中，不同基因型患者RBV的用量不同，據應答指導治療(responsed guided therapy，RGT)的調整策略也不一樣[3，40]；在DAA治療方案中，HCV基因型及亞型的檢測是確定不同DAAs方案的基礎，但隨著泛基因型DAA及DAAs組合的應用，基因型對方案選擇的作用有可能逐漸變得不那么重要[41]。

3. HCV耐藥相關基因檢測：DAA單藥治療容易導致耐藥的發生，目前檢測耐藥相關基因突變的方法有DNA測序法，包括PCR產物直接測序法、新一代深度測序方法[39，42]，以及體外表型分析法，即測定抑制病毒復制所需的藥物濃度，如EC50或EC90。目前已確認的耐藥相關突變位點主要有：(1)NS3/4A靶點相關：V36M、T54A、Q80K、R155K、 A156T和D168V。(2 )NS5A靶點相關：M28T、Q30E/H/R、L31M、H58D和 Y93H/N。(3)NS5B靶點相關：S282T、C316N/H/F、M414T、A421V、P495L/S和S556G等[43]。

1a型HCV感染患者如果在基線時存在Q80K耐藥突變株，對simeprevir聯合PR治療應答不佳[44]。因此，對于1a型HCV感染者采用上述聯合治療時建議在治療前檢測耐藥突變是否存在[32，45]；但對于未采用simeprevir聯合PR治療1a型HCV感染者，及其他基因型感染者，目前認為沒有必要在抗病毒治療前進行病毒的耐藥檢測，因為目前的研究結果顯示，即使預存耐藥株的存在也不會對DAAs治療療效有顯著影響[46]。

4. 宿主IL-28B基因分型：常用的IL-28B基因分型檢測方法包括DNA直接測序、TaqMan單核苷酸多態性探針法等。在含Peg IFNα的治療方案中宿主IL-28B基因的多態性與SVR相關，特別是在感染了基因1型或4型病毒的患者中更加明顯，但在基因2型和3型病毒感染者中的作用還存有爭議[35，47]。IL-28B的rs12979860的 CC基因型、 rs8099917的 TT基因型以及rs12980275的AA基因型與HCV感染的自發清除和IFN治療應答良好具有相關性[43，48]。在DAA治療方案中，宿主IL-28B基因的多態性對治療應答反應沒有預測價值。

六、肝纖維化的無創性診斷

目前常用的方法包括血清學和影像學兩大類。血清學方法通常是指包括多種臨床指標的模型。其中APRI和FIB-4簡單易行，但敏感度和特異度不高[49]。

1. APRI評分：為天冬氨酸氨基轉移酶(AST)和血小板(platelet，PLT)比率指數(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI)，可用于肝硬化的評估[50]。成人中APRI評分> 2，預示患者已經發生肝硬化。APRI計算公式為[(AST/ULN)×100/PLT (109/L)，ULN為正常值上限] 。

2. FIB-4指數：基于ALT、AST、PLT和患者年齡的FIB-4 指數可用于顯著肝纖維化(相當于METAVIR≥F2)的診斷。成人中FIB-4指數 > 3.25，預示患者已經發生顯著肝纖維化。FIB-4 =(年齡×AST)÷(PLT×ALT的平方根)。

3. 瞬時彈性成像(transient elastography，TE)：TE作為一種較為成熟的無創檢查，其優勢為操作簡便、重復性好，能夠較準確地識別輕度肝纖維化和進展性肝纖維化或早期肝硬化；但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小及操作者的經驗等因素影響，其測定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積及脂肪變等多種因素影響。肝臟彈性測量值(liver stiffness measurement，LSM)≥14.6 kPa診斷為肝硬化，LSM < 9.3 kPa 可排除肝硬化；LSM≥9.3 kPa 可診斷進展性肝纖維化，LSM < 7.3 kPa排除進展性肝纖維化；LSM ≥ 7.3 kPa 可診斷顯著肝纖維化[51]。TE對慢性丙型肝炎肝纖維化分期的診斷較為可靠，對肝硬化的診斷更準確。已有較多的研究報道TE和血清學標志物用于診斷HCV和HIV-HCV合并感染者的顯著肝纖維化或肝硬化，幫助篩選出需優先治療的患者[49]。兩者聯合檢測可以提高診斷準確性[49]。

其他還有聲輻射力脈沖成像/點的剪切波彈性成像和二維剪切波彈性成像，似乎可以克服TE在肥胖和腹水患者中的缺點，可作為替代方法，但是，質量標準尚未很好建立[49]。核磁共振下彈性成像費用高、耗時，目前更適合于研究[49]。

推薦意見

1.可以采用血清學和(或)TE等無創診斷方法幫助判斷是否存在肝硬化或纖維化。目前的無創方法對于肝硬化的診斷效能優于顯著肝纖維化。(A1)

2.血清學和瞬時彈性成像等影像學無創指標聯合應用，可以提高顯著肝纖維化的診斷準確率。當兩者結果不一致時，建議進行肝活組織檢查明確診斷。(A1)

七、影像學診斷

目前常用的影像學診斷方法包括腹部超聲(ultrasonography，US)檢查、X線計算機斷層攝影術(CT)和磁共振成像(MRI或MR)等，主要目的是監測慢性丙型肝炎的臨床進展、了解有無肝硬化、發現占位性病變和鑒別其性質，尤其是監測和診斷HCC。

1.腹部US檢查： 操作簡便、直觀、無創性和價廉，US檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可以協助判斷肝臟和脾臟的大小和形態、肝內重要血管情況及肝內有無占位性病變，但容易受到儀器設備、解剖部位及操作者的技術和經驗等因素的限制。

2.CT：目前，CT是肝臟病變診斷和鑒別診斷的重要影像學檢查方法，用于觀察肝臟形態、了解有無肝硬化，及時發現占位性病變和鑒別其性質，動態增強多期掃描對于HCC的診斷具有高靈敏度和特異度。

3.MRI或MR：無放射性輻射，組織分辨率高，可以多方位、多序列成像，對肝臟的組織結構變化如出血壞死、脂肪變性及肝內結節的顯示和分辨率優于CT和US。動態增強多期掃描及特殊增強劑顯像對鑒別良性和惡性肝內占位性病變優于CT[52]。

八、病理學診斷

肝活組織檢查對丙型肝炎的診斷、炎癥活動度和纖維化分期評價、療效和預后判斷等方面至關重要。丙型肝炎的組織病理學與其他病毒性肝炎相似，可有小葉內及匯管區炎癥等多種病變。其病理學特征包括：肝竇內可見單個核細胞串珠樣浸潤；匯管區可見淋巴細胞聚集性浸潤，甚至淋巴濾泡樣結構形成；可見小膽管損傷，甚至小膽管結構破壞，細胞角蛋白19免疫組織化學染色有助于鑒別；可見肝細胞大小泡混合或大泡性脂肪變，區帶分布不明顯，基因3型、1型和4型較易見[53,54]。急性丙型肝炎無肝纖維化，肝細胞脂肪變較輕或無，一般無界面炎(舊稱碎屑樣壞死)，臨床上除非須與其他肝病相鑒別通常不行肝活組織檢查。

慢性丙型肝炎病變活動及進展差異較大，且與肝臟酶學變化關系欠密切，肝活組織檢查意義重要[55,56]。可見不同程度的匯管區周圍界面炎，匯管區內較常見淋巴細胞聚集性浸潤及淋巴濾泡形成，較易見小膽管損傷，往往存在不同程度的肝纖維化，包括匯管區纖維性擴大、纖維間隔形成等，Masson三色染色及網狀纖維染色有助于肝纖維化程度的評價。明顯的肝纖維化(significant fibrosis，METAVIR分期≥F2)和進展期肝纖維化(advanced fibrosis，METAVIR分期≥F3)進一步發展，可出現小葉結構失常，肝細胞結節性再生，假小葉結構形成，即肝硬化。肝細胞及匯管區內鐵顆粒沉積增加可能與HCV進展及IFN治療反應相關[57]。病毒清除或抑制，炎癥病變消退，組織學上肝纖維化及肝硬化可呈現不同程度的逆轉[58-60]。

慢性丙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級(G)、纖維化程度的分期(S)，推薦采用國際上常用的METAVIR評分系統，見表3，4[61]。組織學上肝硬化評價可分為活動期和靜止期，建議采用Laennec肝硬化評分系統，即依據纖維間隔的寬窄、硬化結節的大小，將METAVIR肝纖維化分期中的F4細分為F4A、F4B和F4C[62]。此外，采用計算機輔助數字化圖像分析測定肝組織膠原面積比例(collagen proportionate area，CPA)用于肝纖維化定量評價，在判斷臨床預后、與肝纖維化無創檢測相關性等方面可能優于METAVIR肝纖維化半定量分期[63,64]。

表3 METAVIR評分系統——肝組織炎癥活動度評分

注：a：組織學活動度A 根據界面炎和小葉內炎癥壞死程度綜合確定

表4 METAVIR評分系統——肝組織纖維化分期評分

九、臨床診斷

(一)急性丙型肝炎的診斷

1.流行病學史：有明確的就診前6個月以內的流行病學史，如輸血史、應用血液制品史或明確的HCV暴露史。

2.臨床表現：可有全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數伴低熱，輕度肝腫大，部分患者可出現脾腫大，少數患者可出現黃疽。部分患者無明顯癥狀，表現為隱匿性感染。

3.實驗室檢查：ALT可呈輕度和中度升高，也可在正常范圍之內，有明確的6個月以內抗-HCV和(或)HCV RNA檢測陽性結果的檢測史。HCV RNA可在ALT恢復正常前轉陰，但也有ALT恢復正常而HCV RNA持續陽性者。

有上述1+2+3或2+3者可診斷。

(二)慢性丙型肝炎的診斷

1.診斷依據：HCV感染超過6個月，或有6個月以前的流行病學史，或發病日期不明。抗-HCV及HCV RNA陽性，肝臟組織病理學檢查符合慢性肝炎。或根據癥狀、體征、實驗室及影像學檢查結果綜合分析，亦可診斷。

2.病變程度判定：肝活組織檢查病理學診斷可以判定肝臟炎癥分級和纖維化分期。HCV單獨感染極少引起重型肝炎，HCV重疊HIV、HBV等病毒感染或過量飲酒或應用肝毒性藥物時，可發展為重型肝炎。

3.慢性丙型肝炎的肝外表現：肝外臨床表現或綜合征可能是機體異常免疫反應所致，包括類風濕性關節炎、眼口干燥綜合征、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細胞淋巴瘤和遲發性皮膚卟啉癥等。

十、治療目標

抗病毒治療的目標是清除HCV，獲得治愈，清除或減輕HCV相關肝損害，逆轉肝纖維化，阻止進展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或HCC，提高患者的長期生存率與生活質量，預防HCV傳播[65]。其中進展期肝纖維化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代償的發生率，可降低HCC的發生率但不能完全避免其發生，需長期監測HCC的發生情況；失代償期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求，對該部分患者中長期生存率的影響需進一步研究；肝移植患者移植前抗病毒治療可改善移植前的肝功能及預防移植后再感染，移植后抗病毒治療可提高生存率[32]。

十一、抗病毒治療的適應證

1. PR治療的適應證：在DAA上市之前，PR方案仍是我國現階段HCV感染者接受抗病毒治療的主要方案，可應用于所有基因型HCV現癥感染，同時無治療禁忌證的患者[43]。該方案的治療禁忌證包括絕對禁忌證和相對禁忌證(見表5)。如患者具有絕對禁忌證，應考慮使用以DAAs為基礎的方案。如患者具有相對禁忌證，而DAAs藥物獲取困難，則應充分考慮患者的年齡、對藥物的耐受性、伴隨的非HCV感染相關的其他疾病的嚴重程度、患者的治療意愿及HCV相關肝病進展情況等綜合因素，全面衡量后再考慮是否應用PR方案。

2. DAAs治療的適應證：DAAs在多個國家已有多種藥物獲批上市，部分DAAs在我國尚處于臨床試驗階段，但不久將獲批應用于臨床。以DAA為基礎的抗病毒方案包括1個DAA聯合PR、DAAs聯合RBV，以及不同DAA聯合或復合制劑[32]。除了部分DAAs將失代償期肝硬化列為禁忌證外，目前的臨床研究暫未有關于DAAs藥物絕對禁忌證的報道，上述DAAs的三種方案基本可以涵蓋所有類型的HCV現癥感染者的治療。DAAs的適應證同時受疾病狀態與藥物相對禁忌證的影響。部分DAAs的代謝產物對腎功能的影響暫未確定，嚴重腎功能受損患者的使用需慎重[66]。DAAs藥物是否適宜在兒童中應用也暫不確定，尚需要進一步的研究數據證實[67]。這些含DAAs的方案尤其適用于PR治療后復發或是對PR應答不佳的患者。初治患者也可考慮使用含DAAs的方案，以縮短療程，提高耐受性和SVR率。當患者有IFN治療禁忌證時，可考慮使用無IFN方案；當患者有RBV禁忌證時，可考慮使用不同DAAs聯合或復合制劑。不同類型DAAs有不同的聯合方案， DAA與不同藥物聯合后適用的感染人群受病毒基因型限制，有的適用于所有基因型，有的僅適用于部分基因型。

表5 聚乙二醇干擾素α 聯合利巴韋林治療的絕對禁忌證和相對禁忌證

注：干擾素聯合利巴韋林或單用聚乙二醇干擾素α 也參見此表

3.治療人群：所有HCV RNA陽性患者，只要有治療意愿，無治療禁忌證，均應接受抗病毒治療。但在醫療資源有限的情況下，應在考慮患者意愿、患者病情及藥物可及性的基礎上，讓部分患者優先得到治療。

具有重度肝纖維化或肝硬化的患者[68-72]，合并HIV[73]、HBV感染[74]，同時存在其他肝病(如非酒精性脂肪性肝炎)的患者[75,76]，實體器官移植指證的移植前HCV感染者，或器官移植后出現HCV復發的患者[77,78]，存在病情加重的高風險，通過采用適宜的抗病毒方案進行治療能緩解病情，及時獲益。這部分患者應優先治療。

有顯著HCV感染相關的肝外表現的患者(包括HCV感染相關冷球蛋白血癥及其導致的系統性血管炎[79,80]、HCV免疫復合物相關的腎炎[81]、非霍奇金B細胞淋巴瘤[82]、合并2型糖尿病的患者[83,84]、合并遲發性皮膚卟啉病[85]以及疲勞虛弱的患者[86]，發生了嚴重并發癥，通過采用適宜的方案進行治療，可以改善肝外癥狀，降低并發癥進一步加重的風險。這些患者也應優先治療。

活動性靜脈用藥者[87]、有高危性行為者[88]、處于育齡期有妊娠意愿的女性[89]、血液透析患者[90]、服刑人員等[91]，以及進行暴露性操作的醫務人員存在傳播HCV感染高風險，這部分患者采用適宜方案治療后，自身有較大獲益的同時也具有控制病毒傳播的價值，同樣應優先治療[46]。

上述優先治療人群，如果存在IFN和RBV的禁忌證或者不能耐受IFN和RBV的治療，需要盡早獲得DAAs治療。

有研究結果顯示在重度纖維化發生之前啟動抗病毒治療能更大程度地降低肝硬化失代償等終末期事件的發生率[92]；因此，中度肝纖維化的慢性丙型肝炎患者也應積極考慮治療。輕度肝纖維化或無纖維化的慢性丙型肝炎患者為避免肝病進一步發展，也應積極考慮治療。但如果該類患者因藥物可及性或經濟等客觀因素考慮延遲治療，也要通過評估患者年齡、疾病的自然病程和相關并發癥的發生風險，并考慮患者的意愿及權益，知情同意后再作出是否延遲治療的決定，并應定期隨訪評估[93]。

推薦意見

3. 所有HCV RNA陽性患者，只要有治療意愿，無治療禁忌證，均應接受抗病毒治療。(A1)

4. PR方案是我國現階段HCV現癥感染者抗病毒治療的首先推薦方案，可應用于所有基因型HCV感染同時無治療禁忌證的患者。(A1)

5. 以DAAs為基礎的抗病毒方案包括DAA聯合PR、DAAs聯合RBV，以及不同DAAs聯合或復合制劑，三種方案可涵蓋幾乎所有類型的HCV感染者。即使醫療資源有限，也要在考慮患者意愿、病情及藥物可及性的基礎上，再決定優先接受抗病毒治療的患者。(A1)

十二、PR治療初治患者及監測

一旦確診為慢性丙型肝炎且血液中檢測到HCV RNA，即應進行規范的抗病毒治療。治療前應根據病毒載量、基因分型、肝纖維化分期，以及有無抗病毒治療的禁忌證等綜合評估[94]。

目前，我國批準用于慢性丙型肝炎的治療藥物為Peg IFNα、普通IFNα和RBV[95]。Peg IFNα-2a給藥劑量為180 μg，每周1次皮下注射；按中國國家處方集Peg IFNα-2b推薦劑量為1.5 μg/kg 、每周1次皮下注射[96]。

國外臨床試驗結果顯示，PR治療48 周，停藥后24周SVR率(54 %～56 %)明顯高于普通IFN聯合RBV(44%～47%)[97]。國外研究數據表明HCV基因2型或3型患者接受Peg IFNα-2a聯合RBV或Peg IFNα-2b聯合RBV治療24周，其SVR率為76%和82%；基因3型SVR率略低于基因2型[98]。

在DAA上市前，Peg IFNα聯合RBV仍然是我國目前慢性丙型肝炎主要的抗病毒治療方案，其次是普通IFNα與RBV聯合療法，均優于單用IFN。國家十一五重大傳染病專項丙型肝炎的臨床研究結果表明，對于基因1b型或高病毒載量(HCV RNA≥4×105IU/mL)的初治患者，采用Peg IFNα-2a聯合RBV治療48周，在治療12周時HCV RNA < 15 IU/mL的患者，90.8%的患者可以獲得SVR；若未達到cEVR者，Peg IFNα-2a聯合RBV治療72周和96周，其SVR率差異無統計學意義[99]。對基因2/3型患者治療24周，SVR率為90.0%，基因6型患者SVR率為100%。因此，如無RBV的禁忌證，均應采用聯合治療方案。

(一)治療方案

在Peg IFNα聯合RBV治療過程中應根據治療中病毒學應答進行RGT。治療前及治療4、12、24周應采用高靈敏度實時定量PCR方法監測HCV RNA以評估病毒學應答來指導治療。

1.基因1型或基因6型的治療方案：(1)首先推薦使用PR治療，基本療程為48周。在治療過程中應根據不同應答給予相應處理，見圖2[35，94，100]。(2)或在醫師指導下使用DAAs治療。

注：建議在0、4、12 周和24 周采用高靈敏度方法檢測HCV RNA(最低檢測下線<15 IU/mL)；a 低病毒載量：HCV RNA <400 000 IU/mL ；RBV ：利巴韋林；Peg IFN ：聚乙二醇干擾素

圖2 HCV基因1 型患者接受PEG IFNα 聯合RBV治療過程中根據病毒學應答指導治療

2.基因2型、3型治療方案：(1)PR治療方案：這是HCV基因2型或3型的首先推薦方案。RBV給藥劑量為800 mg/d；但若患者存在低應答的基線因素，如胰島素抵抗、代謝綜合征、重度肝纖維化或肝硬化、年齡較大，RBV則應根據體質量給藥[35，94，100]。在接受Peg IFNα聯合RBV治療過程中應根據不同應答給予相應處理，見圖3[35，94，100]。(2)或在醫師指導下使用DAAs治療。

注：建議在0、4、12 周和24 周采用高靈敏度方法檢測HCV RNA(最低檢測下線< 15 IU/mL)；a 低應答因素：胰島素抵抗、代謝綜合征、重度肝纖維化或肝硬化、年齡較大；RBV ：利巴韋林；Peg IFN ：聚乙二醇干擾素

圖3 HCV基因2/3 型患者接受Peg IFNα 聯合RBV治療過程中根據病毒學應答指導治療

(二)接受IFN聯合RBV治療過程中患者的隨訪和監測

1.治療前監測：治療前應檢測肝腎功能、血常規、甲狀腺功能、自身抗體、血糖、尿常規、眼底，可檢測IL-28B基因分型。

2.生物化學指標檢測：治療期間每個月檢查ALT，治療結束后6個月內每2個月檢測1次。即使患者HCV未能清除，也應定期復查ALT。

3.病毒學檢查：在治療過程中采用敏感、準確的HCV RNA檢測方法監測療效。在基線及治療4、12、24、48周以及治療結束后24周，檢測血清HCV RNA水平有助于監測療效并指導療程的決策。

4.不良反應的監測：所有患者在每次隨訪中均應評估不良反應，包括嚴重乏力、抑郁、失眠、皮膚反應和呼吸困難等。IFN和RBV對血液學的不良反應包括中性粒細胞減少、貧血、PLT計數降低和淋巴細胞減少。在開始治療后的第1個月內應每周檢查1次血常規，以后間隔4～8周檢查1次直至6個月，然后每3個月檢查1次，如遇血細胞明顯減低者，可以增加血常規的檢測頻率。一過性外周血細胞減少，中性粒細胞絕對計數≤0.75×109/L和(或)PLT < 50×109/L，應降低IFNα劑量；1～2周后復查，如恢復，則逐漸增加至原劑量。中性粒細胞絕對計數≤0.5×109/L和(或)PLT < 25×109/L，則應暫停使用IFN。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子治療。在治療中出現治療相關貧血時采取下列步驟處理：在患者無明顯心血管疾病時，出現血紅蛋白< 100 g/L且≥85 g/L；或當患者心血管疾病穩定時，在治療期間的任意4 周內血紅蛋白下降≥20 g/L時RBV應減量至600 mg/d(早晨200 mg，晚上400 mg)。不推薦恢復至最初的用藥劑量。患者無明顯心血管疾病時，血紅蛋白下降至85 g/L以下；或者患者心血管疾病穩定時，在減量治療4周后血紅蛋白仍持續低于120 g/L，應該停用RBV。當恢復正常值后可重新開始使用RBV 600 mg/d，可根據臨床實際情況進一步增加到800 mg/d，但不推薦恢復至最初的劑量。所有患者在治療過程中每12周、治療結束后每3～6個月檢測甲狀腺功能；如治療前就已存在甲狀腺功能異常，則應每月檢查甲狀腺功能。對于老年患者，治療前應做心電圖檢查和心功能判斷。應定期評估精神狀態，對出現明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應停藥并密切防護，給予相應治療[35，94,95，100]。

推薦意見

6.抗病毒治療前應根據病毒載量、基因分型、肝纖維化分期以及有無抗病毒治療禁忌證等綜合評估。(A1)

7.在接受Peg IFNα聯合RBV治療過程中應根據治療中病毒學應答情況進行個體化治療。治療前及治療4、12、24周應采用高靈敏度方法監測HCV RNA水平，評估病毒學應答情況以指導治療。(B1)

8.無論何種基因型，如治療12周HCV RNA下降幅度< 2 log10,或24周仍可檢測到，則考慮停藥。(B1)

9.在治療過程中應定期監測血液學、生物化學指標和HCV RNA水平，以及不良反應等。(B1)

十三、PR經治未獲得SVR患者

經過PR抗病毒治療后仍有部分患者不能獲得SVR，尤其是既往抗病毒治療方案不規范，如單用普通IFNα或Peg IFNα；使用普通IFNα聯合RBV或使用Peg IFNα聯合RBV，但是普通IFNα、Peg IFNα和(或)RBV的劑量不夠、療程不足。抗病毒治療未獲得SVR的患者可根據病毒學應答情況分為以下兩類：(1)病毒學復發(virological relapse)：治療結束時HCV RNA未檢測到，但是停藥后24周內出現HCV RNA陽轉。(2)無應答(null response)：治療中從未出現過HCV RNA陰性，其中部分患者治療12周HCV RNA下降< 2 log10IU/mL。

1.復發患者的再次治療：應該首先考慮DAAs治療方案。在DAAs不可及的情況下，既往單用普通IFNα或Peg IFNα治療復發的患者，再次給予Peg IFNα-2a聯合RBV治療48周，其SVR率為93%；既往使用普通IFNα聯合RBV治療復發的患者，再次給予Peg IFNα聯合RBV治療48周，其SVR率為85%。既往經過規范Peg IFNα聯合RBV治療復發的患者，再次給予Peg IFNα聯合RBV治療48周，SVR率為71%。cEVR是SVR的重要預測因子，獲得cEVR的患者，86.4%獲得SVR[101]。國外一項薈萃分析共入選18個隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)研究，對基因1型復發患者，應用高劑量的Peg IFN(Peg IFNα-2a增加至270～360 μg/周)或普通IFN(IFNα增加至6 MIU，隔天1次)聯合RBV延長治療可提高SVR率，達43%～69%[102]。如果復發患者，不存在迫切治療的需求，例如沒有以下情況：顯著肝纖維化或肝硬化(F3～F4)、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV復發、明顯肝外表現、傳播HCV的高危個體等，可以選擇等待更多的藥物，獲得更多可選的治療方案后再治療。

2.無應答患者的再次治療：應該首先考慮DAAs治療方案。在DAAs不可及的情況下，既往單用普通IFNα或Peg IFNα治療無應答的患者，再次給予Peg IFNα-2a聯合RBV治療72周，其SVR率為75%；既往使用普通IFNα聯合RBV治療無應答的患者，給予Peg IFNα聯合RBV治療72周，其SVR率為76%。既往經過規范Peg IFNα聯合RBV治療無應答的患者，再次給予Peg IFNα聯合RBV治療72周，SVR率為47%。12周能獲得cEVR的患者91%獲得SVR[103]。國外一項薈萃分析共入選18個RCT研究，對基因1型無應答患者，應用高劑量的Peg IFN(Peg IFNα-2a增加至270～360 μg/周)聯合RBV治療的SVR率≤18%[102]。另一項薈萃分析的結果提示，無應答患者再次Peg IFNα聯合RBV治療的SVR僅為16.3%，但是無超體質量或基因2/3型患者SVR率則高。無應答患者再次用Peg IFN聯合RBV治療時，24周仍未出現應答者，則應停止治療[104]。

推薦意見

10.既往PR治療復發或無應答的患者應首先考慮DAAs治療。(A1)

11.既往治療未采用Peg IFNα聯合RBV，或者治療的劑量不夠、療程不足而導致復發的患者，可給予Peg IFNα聯合RBV再次治療，療程48周，治療監測及停藥原則同初治患者。(B2)

12.既往治療復發的患者，如果不存在迫切治療的需求，例如沒有以下情況：顯著肝纖維化或肝硬化(F3～F4)、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV復發、明顯肝外表現、傳播HCV的高危個體等，可以選擇等待，獲得適合的可及藥物再治療。(A2)

13.既往治療未采用Peg IFNα聯合RBV，或者治療的劑量不夠、療程不足的無應答的患者，可給予Peg IFNα聯合RBV再次治療，療程延長至72周，治療監測及停藥原則同初治患者。(B2)

14.既往規范PR治療無應答患者，可等待獲得適合的可及藥物再治療，但是有迫切治療需求的患者應盡早進行DAAs的治療。(A2)

十四、DAAs初治及經治患者

我國目前HCV感染的標準治療方案是Peg IFNα聯合RBV，按此治療仍有相當一部分患者不能達到SVR或者不能耐受該治療方案。自2011年以來，DAA中的多種藥物已經陸續在美國和歐洲等地上市，上市的藥物見表6。

不同HCV基因型患者，采用的DAAs治療方案和療程不同。因此，患者用DAA抗病毒治療前，一定要檢測HCV基因型，甚至針對基因1型患者，需要區分是1a型還是1b型。

如果患者能夠獲得DAAs，可以考慮采用以下的治療方案。

表6 2015年在美國、歐盟及部分亞太國家批準上市的治療丙型肝炎藥物

(一)基因1型初治或者PR治療失敗的患者

1. Peg IFNα(1次/周)、RBV( 體質量<75 kg，1 000 mg 1次/d；體質量≥75 kg，1 200 mg 1次/d)、simeprevir 150 mg 1次/d，先聯合治療12周，之后，對于初治和復發的患者再應用Peg IFNα和RBV治療另12周(總療程24周)；對于既往部分應答或無應答者應治療另36周(總療程48周)。經直接測序檢測到基線存在NS3蛋白酶序列Q80K變異的基因1a型感染者，不采用該聯合方案，但是國內基因1a型患者比例僅為1.4%左右[6]。在中國和韓國開展的該方案的III期臨床試驗數據顯示初治基因1型患者的SVR率為91%，并且耐受性良好。IL-28B CC患者SVR率為94%，非CC患者為79%；METAVIR評分為F4的5例患者均獲得了SVR[105]。在治療4、12周或24周時，HCV RNA≥25 IU/mL，應該停止治療。

2. Peg IFNα(1次/周)、RBV、sofosbuvir 400 mg 1次/d，治療12周。國外數據顯示初治患者采用該方案，總體SVR率為89%，基因1a型患者為92%，而基因1b型患者為82%[106]；既往Peg IFNα聯合RBV治療失敗的患者SVR率估計為78%[107]。

3. sofosbuvir 400 mg 和ledipasvir 90 mg復合片劑，1片，1次/d。無肝硬化患者療程12周，甚至無肝硬化的基線低病毒載量(HCV RNA < 6×106IU/mL)初治患者可考慮縮短療程至8周。代償期肝硬化患者應聯合RBV，療程12周；代償期肝硬化患者如有RBV禁忌或不耐受，則不使用RBV，但是療程延長至24周；如果為代償期肝硬化經治患者及存在不利于應答因素，應聯合RBV且療程延長至24周。國外數據顯示使用該方案治療患者的總體SVR率為93%～99%[108-110]。

4. paritaprevir(12.5 mg)/ritonavir(50 mg)、ombitasvir(75 mg)和復合單片藥(2片，1次/d，與食物同服)以及dasabuvir 250 mg 2次/d。基因1b型無肝硬化患者療程12周；基因1b型肝硬化患者療程12周，并且聯合RBV。基因1a型無肝硬化患者療程12周，并且聯合RBV；基因1a型肝硬化患者療程24周，并且聯合RBV。國外數據顯示使用該方案治療患者的總SVR率為91%～100%[111-115]。

5. sofosbuvir 400 mg 1次/d和simeprevir 150 mg 1次/d，療程12周。肝硬化患者加用RBV，對于RBV禁忌的肝硬化患者，需將療程延長至24周。國外數據顯示該方案的SVR率為93%～96%[44]。

6. sofosbuvir 400 mg 1次/d和daclatasvir 60 mg 1次/d，療程12周。肝硬化患者加用RBV，對于RBV禁忌的肝硬化患者，需將療程延長至24周。國外一項IIb期臨床試驗的數據顯示SVR率為95%～100%[116]。

7. daclatasvir 60 mg 1次/d 和asunaprevir 100 mg 2次/d，療程24周。日本該方案的一項開放III期臨床試驗數據顯示，基因1b型患者的SVR24在IFN不適合或不耐受人群為87.4%，在既往無應答或部分應答人群為80.5%，肝硬化患者和非肝硬化患者SVR率相似，分別為90.9%和84.0%[117]。在中國大陸、中國臺灣及韓國開展的III期臨床試驗數據顯示，IFN不適合或不耐受的基因1b型患者SVR12為91%～99%(野生株SVR率可以達到99%)，肝硬化患者和非肝硬化患者的SVR率相似，分別為90%和92%[118]。

(二)基因2型初治或者PR治療失敗的患者

1. sofosbuvir 400 mg 1次/d 和RBV(體質量< 75 kg，

1 000 mg 1次/d；體質量≥75 kg，1 200 mg 1次/d)， 療程12周。肝硬化患者，特別是肝硬化經治患者，療程應延長至16～20周。該方案總體SVR率為95%，無肝硬化患者可達97%，而肝硬化患者為83%[106，119]。

2.肝硬化和(或)PR經治患者可應用Peg IFN α(1次/周)、RBV和sofosbuvir 400 mg 1次/d，療程12周；或者sofosbuvir 400 mg 1次/d 和daclatasvir 60 mg 1次/d，療程12周。

(三)基因3型初治或者PR治療失敗的患者

1. Peg IFNα(1次/周)、 RBV(體質量< 75 kg，

1 000 mg 1次/d；≥75 kg，1 200 mg 1次/d)和sofosbuvir 400 mg 1次/d 三聯治療，療程12周。

2. RBV和sofosbuvir 400 mg 1次/d，療程24周。非肝硬化初治患者采用此方案的SVR率為94%，非肝硬化經治患者為87%，而肝硬化經治患者SVR率僅為60%，因此，肝硬化經治患者不建議選擇此方案[120]。

3. sofosbuvir 400 mg 1次/d 和daclatasvir 60 mg 1次/d，無肝硬化患者療程12周；有肝硬化患者，聯合RBV療程為24周。

(四)基因4型初治或者PR治療失敗的患者

對于基因4型患者，含IFN和兩個DAA的三聯方案同基因1型患者。使用無IFN方案sofosbuvir 400 mg 和ledipasvir 90 mg復合片劑，或者sofosbuvir 400 mg 1次/d和simeprevir 150 mg 1次/d，或者sofosbuvir 400 mg 1次/d和daclatasvir 60 mg 1次/d 的方案，同基因1型。采用paritaprevir(12.5 mg)、ombitasvir(75 mg)和ritonavir(50 mg)復合單片藥(2片，1次/d， 與食物同服)治療時，需要聯合RBV，但是不聯合dasabuvir，無肝硬化患者療程12周；肝硬化患者療程24周[121]。

(五)基因5/6型初治或者PR治療失敗的患者

1. Peg IFNα(1次/周)、RBV(體質量< 75 kg或體質量≥75 kg的患者劑量分別為1 000或1 200 mg/d)和sofosbuvir 400 mg 1次/d，療程12周。

2. sofosbuvir 400 mg 和ledipasvir 90 mg 固定劑量聯合片劑，1片，1次/d，具體方案同基因1型[122]。

3. sofosbuvir 400 mg 1次/d 和daclatasvir 60 mg 1次/d，療程12周。肝硬化患者加用RBV，RBV禁忌的肝硬化患者需將療程延長至24周。

患者治療過程中應進行療效監測和安全性監測。療效監測主要是檢測HCV RNA水平，應采用靈敏度高的實時定量PCR試劑(檢測下限< 15 IU/mL)，在治療的基線、第4周與12周、治療結束時、治療結束后12或24周應檢測HCV RNA。采用Peg IFNα、RBV和simeprevir三聯治療的患者，如果治療第4、12周或24周時的HCV RNA用靈敏試劑能檢測到，應停止治療，更換為包括另一種DAA的含IFN的治療方案，或者不包括蛋白酶抑制劑的無IFN治療方案。育齡期婦女和(或)她們的男性伴侶必須在使用RBV時以及停藥后6個月采用有效的避孕措施；接受sofosbuvir治療的患者，應定期監測腎功能；皮疹和間接膽紅素升高但不伴ALT升高，可能與simeprevir相關。使用DAA治療，特別應了解藥品說明書中指出的具有相互作用的其他藥物，如果可能的話，HCV治療期間應停止有相互作用的合并用藥，或者轉換為具有較少相互作用的合并用藥。對初治以及既往PR治療失敗患者的治療方案選擇見表7，8。

十五、特殊人群抗病毒治療推薦意見

1. 兒童的治療和管理：兒童HCV感染的診斷及評價與成人一樣，但一般情況下兒童感染時間相對較短，疾病進展緩慢，治療指征與成人相比應該更嚴格，即有明顯肝纖維化時(F2以上)開始治療。感染HCV母親所生的新生兒診斷依賴于HCV RNA的檢測。

2014年WHO丙型肝炎指南指出，盡管在兒童中開展的臨床研究比較少，但結果顯示兒童抗病毒治療療效與成人相似。目前被批準的兒童抗病毒治療藥物為普通IFNα或Peg IFNα，適合2歲以上的兒童。

臨床研究結果顯示，兒童慢性丙型肝炎患者應用PR治療的總SVR率為50%～70%，與成人的相似。主要的不良反應是流感樣癥狀和白細胞減少[123,124]。同時研究結果也顯示，在不同基因型中，IFN聯合RBV與IFN單藥治療的SVR率不同，其中基因2型和3型的SVR率明顯高于基因1型(90%和50%)，聯合治療明顯高于單藥治療。目前，DAA均未做兒童的臨床研究，尚無兒童用藥指征。

2. 腎損害患者的治療和管理：HCV感染合并慢性腎損害包括慢性腎病、血液透析及腎衰竭的患者。治療前應該評估兩種疾病的風險及疾病的嚴重程度，然后決定是否進行抗病毒治療及選擇何種治療方案。腎衰竭等待腎移植的患者應該盡早抗病毒治療，因為移植后應用的免疫抑制劑可以加重、加快肝病進展。

表7 初治以及既往Peg IFNα 聯合RBV 治療失敗的無肝硬化患者的治療方案

注：Peg IFN ：聚乙二醇干擾素；RBV ：利巴韋林；RGT ：應答指導治療

表8 初治以及既往Peg IFNα 聯合RBV 治療失敗的肝硬化患者的治療方案

注：Peg IFN ：聚乙二醇干擾素；RBV ：利巴韋林

合并腎損害患者首選的是無IFN和無RBV的DAAs治療方案，藥物選擇與單純慢性丙型肝炎患者相同。如果患者的腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)> 60 mL/min，DAAs無需調整劑量，如果患者的GFR < 30 mL/min或終末期腎病，一般不能應用DAAs，因為以sofosbuvir為代表的DAAs藥物都是經腎臟排泄，目前還沒有關于其在腎功能不全患者中應用的安全性資料。如果一定要應用，需在專家指導下調整劑量后用[46]。

其次也可以選擇PR的治療方案，但RBV和 Peg IFNα都需要調整劑量。如果患者的GFR為20～40 mL/min，應該將 Peg IFNα-2a的劑量降至135 μg/周，Peg IFNα-2b 的劑量降至1 μg·kg-1·周-1，同時RBV的劑量也應該調整為200 mg/d 或200 mg隔日1次[125-127]。

3. 肝移植患者的治療和管理:對于肝移植后患者HCV再感染或復發，及時進行抗病毒治療與患者的全因死亡密切相關[128]。移植后由于需要長期應用免疫抑制劑，HCV復發或再感染后可以明顯加速肝臟纖維化，導致移植肝發生肝硬化甚至肝衰竭。因此，肝移植的患者一旦出現HCV RNA陽性，應該及時抗病毒治療。首選無IFN的DAAs聯合治療方案，肝移植超過3個月的患者也可以應用PR的治療方案。等待肝移植的患者至少應該在移植前30 d進行抗病毒治療，以防止移植肝感染。如果肝功能為Child-Pugh A級可以選擇RBV(1 000或1 200 mg，對應體質量< 75 kg 或 ≥ 75 kg) 聯合sofosbuvir(400 mg)，直到肝移植。如果是HCC準備移植的患者，且肝功能為Child-Pugh A級，也可以選擇Peg IFNα/RBV/sofosbuvir的治療方案，治療至少12周。如果肝功能為Child-Pugh B和C級，選擇sofosbuvir/RBV或sofosbuvir+ledipasvir或sofosbuvir/daclatasvir/RBV方案治療12周，但要密切觀察藥物的不良反應[32-46]。

4. 肝硬化患者的治療：大量的隊列研究和系統綜述分析顯示，伴有明顯肝纖維化和肝硬化的患者獲得SVR后臨床上出現失代償和HCC的概率明顯降低[129,130]。然而有明顯肝纖維化或肝硬化的患者獲得SVR的概率，即使采用新的DAAs治療方案也低于輕、中度纖維化患者。同時對于肝硬化患者治療時，還應該密切觀察藥物的不良反應。因為這些患者一般情況下年齡相對較大，容易伴發其他疾病，或者同時應用其他藥物，患者的依從性也相對較低。此外，對于肝硬化患者即使清除了病毒，仍然需要監測HCC及門靜脈高壓等相關的并發癥[131]。

一般來說，對于肝功能代償較好的肝硬化患者，根據病毒基因型的不同，可以選擇以IFN為基礎的“二聯”或“三聯”治療方案。如果在可以獲得DAAs的情況下，應該首先選擇無IFN的DAAs聯合治療方案，可以選擇sofosbuvir/daclatasvir(全部基因型)，或sofosbuvir+ledipasvir(基因1，4～6)治療12～24周。應該強調的是對于Child-Pugh B/C級的失代償期肝硬化患者，首選治療是盡早進行肝移植。如果不能進行肝移植，抗病毒治療的目的就是要改善肝功能和延長生存期。由于患者處于疾病的晚期，多伴有其他器官受累，抗病毒治療需要在專家指導下進行[130,131]。盡管失代償期肝硬化患者應用sofosbuvir/RBV 48周的治療已經取得了較好的療效，并在一定程度上改善肝功能，但長期預后和是否改善門靜脈高壓還需要進一步觀察。sofosbuvir/daclatasvir可以用于治療所有基因型的失代償期肝硬化患者。

5.靜脈注射毒品感染HCV患者的治療和管理:應該關注吸毒與疾病進展、吸毒與療效的關系。重點強調吸毒人群HCV感染的監測，同時治療期間必須戒毒。由于吸毒人群應用Peg IFNα治療的依從性差且療效低于一般人群，因此，如果可以獲得DAAs, 最好選擇無IFN的治療方案，并強調個體化治療。

6.血友病/地中海貧血等血液疾病患者的治療和管理：對于血友病等血液系統疾病患者合并HCV感染時，早期予以IFN聯合RBV治療HCV的總清除率達53%，其中基因2/3型為86%；而基因1/4型為30%[132]。血友病等凝血功能紊亂的患者合并HCV感染時，其抗HCV治療的方案與非凝血功能紊亂患者相同，但要注意補充相應凝血因子，同時針對疾病進展的監測建議選用纖維彈性成像等無創性檢查。抗HCV的DAAs可用于該類患者[32]。

地中海貧血、鐮刀細胞貧血的患者合并HCV感染時，PR治療可能引起貧血進一步加重，因此，針對該類患者建議選用無IFN和無RBV的DAAs聯合治療方案。若必須含有RBV的聯合方案時，要注意定期監測血常規，必要時予以輸血等支持治療。

7. 精神疾患患者的治療和管理：慢性HCV感染可引起中樞或外周神經系統、精神異常，常見為焦慮、抑郁、失眠等，應與肝性腦病鑒別[133,134]。既往有精神病史的患者，為Peg IFNα治療禁忌，根據該類患者的病情，可考慮予以無IFN的DAAs抗HCV治療。若治療期間出現精神癥狀，可予以抗精神類藥物治療。在使用抗精神藥物和抗HCV藥物治療時，要注意藥物間的相互作用，如simeprevir可增加咪達唑侖的血藥濃度，對于這類患者應定期復查。

8. HBV合并感染患者的治療和管理：合并HBV感染時，患者HBV DNA多處于低復制水平或低于檢測值，而HCV多為肝病進展的主要因素[32]。因此，對于該類患者要注意檢測HBV 和HCV的活動狀態，以決定如何選擇抗病毒治療方案[135]。如果患者HCV RNA陽性且HBV DNA低于檢測值時，應根據HCV基因型選用抗HCV藥物；該類患者在經治療HCV獲得SVR后，HBV DNA有再次活動的風險，因此，在治療期間和治療結束后要注意監測HBV DNA水平，若HBV DNA水平明顯升高應加用核苷(酸)類似物抗HBV治療[135]。若HBV DNA陽性而HCV RNA也陽性，可考慮先予以PR抗HCV治療，但在治療期間注意監測HBV DNA水平，若HBV DNA活動可考慮加用核苷(酸)類似物抗HBV治療。若HCV RNA陰性而HBV DNA陽性，可考慮予以IFN或核苷(酸)類似物抗HBV治療。若HBV DNA和HCV RNA均低于檢測值，可定期復查肝功能、腫瘤標志物、肝臟B超、HBV DNA 和HCV RNA等，暫緩予以抗病毒治療[136]。

9. HIV合并感染患者的治療和管理：合并HIV感染時可能引起病情進展，尤其是伴有免疫功能不全或CD4+細胞明顯降低的患者，因此，所有合并HIV感染患者均需要評估是否抗HCV治療。治療前可予以肝臟穿刺活組織檢查或非侵入性檢查評估肝臟嚴重情況。當合并HIV感染患者伴免疫力低下，合并CD4+細胞< 200個/μl時予以抗HCV治療可以增加CD4+細胞水平。予以PR抗病毒治療時，應盡量避免使用去羥肌苷、司他夫定和齊多夫定等藥物。

針對合并HIV感染的慢性丙型肝炎患者，其治療方案與單純慢性丙型肝炎患者相同。對于合并HIV感染的患者，若HIV單純處于非活動性復制狀態，仍可予以Peg IFNα治療。針對基因2/3型患者，可考慮予以Peg IFNα聯合固定劑量的RBV抗病毒治療；針對基因1型患者，Peg IFNα聯合以體質量為基礎的RBV劑量抗病毒治療。但目前有部分學者認為以體質量為基礎的RBV劑量與傳統800 mg 1次/d劑量相比，療效無明顯增加[137]。同時增加RBV劑量可能引起貧血等潛在風險。對于早期應答理想的患者療程為24周，對早期應答效果不佳的患者療程應為48周。

對于合并HIV感染而且HIV活動的HCV基因1型患者，無論是丙型肝炎初治或經治，建議予以ledipasvir/sofosbuvir加RBV治療12周，若存在RBV禁忌或代償期肝硬化患者，可予以ledipasvir/sofosbuvir治療24周[46]。sofosbuvir聯合daclatasvir治療12周，可以用于所有基因型的合并HIV感染的丙型肝炎患者[46]。

10. 急性丙型肝炎患者的治療和管理：急性丙型肝炎患者的慢性化率高達50%～90%，因此，對于這類患者應積極處理。但針對急性HCV患者何時開始抗HCV治療目前觀點不一。部分學者認為若伴有ALT升高，無論有無其他臨床癥狀均建議抗HCV治療[138]；而其他學者建議每4周復查1次HCV RNA，對持續12周HCV RNA陽性患者才考慮抗病毒治療[139]。

單用IFN治療獲得SVR率高達90%；但合并HIV感染時，單用Peg IFNα其SVR率較低。若早期抗HCV治療病毒學應答佳，則建議持續單用Peg IFNα治療12周；若應答不佳則考慮聯合或不聯合RBV抗病毒治療，療程持續48周。對于HIV患者合并急性丙型肝炎感染時，可考慮予以PR治療，其療程為24周。針對慢性丙型肝炎的無IFN、無RBV治療方案也可用于急性丙型肝炎患者，但目前數據較為有限。HCV暴露后預防性予以抗HCV治療，目前缺乏有效數據。

推薦意見

15. 對于2歲以上的兒童患者，Peg IFNα-2a 104 μg/M2體表面積，Peg IFNα-2b 60 μg/M2體表面積，每周1次皮下注射，聯合RBV 15 mg·kg-1·d-1， 治療時間同成人。(A1)

16. simeprevir, daclatasvir及ritonavir boosted paritaprevir, ombitasvir和dasabuvir可以用于合并腎功能不全的患者，但是，對eGFR < 30 mL/(min/1.73 m2)和終末期腎病患者，目前沒有使用sofosbuvir的證據。Peg IFNα聯合RBV應根據eGFR調整劑量。(A1)

17. 肝移植前至少30 d應該開始抗病毒治療，防止移植后HCV再感染。sofosbuvir+RBV(基因2型)、sofosbuvir + ledipasvir(基因1、4、5、6型)或sofosbuvir + daclatasvir + RBV(所有基因型)。(A1)

18. 肝移植后復發或再感染的患者，首選sofosbuvir + RBV或sofosbuvir + ledipasvir 或sofosbuvir + daclatasvir + RBV，療程12周。肝移植超過3個月的患者也可以Peg IFNα+ RBV，療程24～48周；或Peg IFNα + sofosbuvir + RBV，療程12周。(A1)

19. 代償期肝硬化(Child-Pugh A級)，根據不同基因型應用標準劑量Peg IFNα聯合RBV的治療方案，療程48～72周；Peg IFNα + sofosbuvir + RBV，療程12～24周；sofosbuvir + daclatasvir，療程12～24周，優先推薦無IFN的治療方案。(A1)

20. 失代償期肝硬化(Child-Pugh B/C級)，選擇無IFN和無RBV的治療方案，所有基因型均可以采用sofosbuvir + daclatasvir聯合治療，療程24周。選擇sofosbuvir+ledipasvir，基因1、4、5、6型，療程24周；基因2、3型，療程16～20周。IFN為基礎的治療是禁忌，paritaprevir、ombitasvir和dasabuvir復合制劑及paritaprevir、ombitasvir復合制劑對失代償期肝硬化禁忌，其他DAAs均不需要調整劑量。(A1)

21. 所有肝硬化患者獲得SVR后仍然需要每6個月做肝臟超聲來監測HCC。(A1)

22. 肝硬化患者首選無IFN或Peg IFN為基礎的新“三聯”治療方案，但仍需要評估其安全性和有效性。(A2)

23. 注射毒品感染HCV患者首選無IFN方案，或Peg IFN為基礎的新“三聯”治療方案，但獲得SVR后，仍需通過HCV RNA檢測以監測其再感染。(A2)

24. 血友病等凝血功能紊亂的患者合并HCV感染，針對HCV的治療方案與不合并血友病的患者方案相同。(B2)

25. 地中海貧血、鐮刀細胞貧血等患者合并HCV感染時，抗HCV治療方案與非貧血患者相同，但建議選用無IFN和無RBV的DAAs聯合治療方案，必須選用RBV治療時，注意監測血常規等，必要時予以輸血治療。(B2)

26. 有精神病史的HCV患者，條件允許可考慮予以無IFN的DAAs抗HCV治療(B2)。抗HCV治療前應評估精神狀態，治療期間注意監測精神狀態，必要時予以抗精神類藥物治療(C2)。在使用抗精神藥物和抗HCV藥物治療時，要注意藥物間的相互作用(B2)。

27. 合并HBV感染時，針對HCV的治療與單純HCV感染治療的方案相同。在抗HCV治療的同時注意監測HBV DNA水平，若HBV DNA明顯活動時可予以核苷(酸)類似物抗HBV治療。(B1)

28. 合并HIV感染時，針對HCV的治療與單純HCV感染的PR治療方案相同(B1)。若HIV不活動而HCV活動，所有基因型均可以采用sofosbuvir聯合daclatasvir的治療方案。針對基因2、3型HCV患者，也可考慮予以sofosbuvir聯合RBV治療(A1)。若HCV基因1型患者，建議采用sofosbuvir聯合daclatasvir治療，也可考慮予以ledipasvir/sofosbuvir治療及sofosbuvir聯合simprevir治療方案 (A1)。

29. 急性HCV感染患者，推薦單用Peg IFNα治療。(A1)

30. HIV患者合并急性HCV感染時可考慮予以PR治療，療程24周。(B1)

十六、監測和隨訪

1.對于未治療或治療失敗的患者：對于因某種原因未進行抗病毒治療者，應該明確未治療的原因，以及未治療原因對于丙型肝炎疾病進展的可能影響。根據未治療的具體原因和疾病狀態，首先治療對于總體生存影響最重要的疾病，積極治療禁忌證和并發疾病，尋找抗病毒治療時機。對于失代償期肝硬化和HCC患者，首先應該考慮肝移植。如果確實目前不能治療，推薦以無創診斷方式每年復查、評價一次肝纖維化的進展情況；對于有肝硬化基礎的患者，推薦每6個月復查一次腹部超聲和血清甲胎蛋白(AFP)。

對于既往抗病毒治療失敗者，應該明確既往治療的方案以及治療失敗的臨床類型(無應答或復發或突破)、有無肝硬化，根據藥物可及性和DAA的靶點不同選擇沒有交叉靶點的DAA組合方案。并推薦以無創診斷方式每年復查、評價一次肝纖維化的進展情況；對于有肝硬化基礎的患者，推薦每6個月復查一次腹部超聲和血清AFP；每年復查一次胃鏡，觀察食管胃底靜脈曲張情況。

2.肝硬化患者的監測和管理：對于肝硬化患者，無論抗病毒治療是否獲得SVR，均應該每6個月復查一次腹部超聲和血清AFP；每年復查一次胃鏡，觀察食管胃底靜脈曲張情況。

推薦意見

31. 未治療或治療失敗的患者，以無創診斷方式每年復查、評價一次肝纖維化的進展情況。(C1)

32. 對于有肝硬化基礎的患者，無論是否獲得SVR，每6個月復查一次腹部超聲和AFP。(A1)

十七、待解決的問題

1. 慢性丙型肝炎進展至肝硬化、肝硬化失代償和HCC過程中具有預警作用的生物學標志物的研究。

2. DAA治療丙型肝炎的新方案的探索，特別是適合全基因型的標準方案的研究。

3. 對DAAs與PR治療策略進行藥物經濟學評價。

4. DAA治療慢性丙型肝炎獲得SVR后的長期有效性和安全性問題。

5. DAA治療丙型肝炎肝硬化及其失代償患者，獲得SVR后改善疾病并發癥及預后的研究。

6. DAA治療對預防肝硬化及其并發癥和HCC的長期影響。

7. DAA的耐藥及藥物相互作用，特別需要關注DAA與中草藥相互作用的問題。

8. 進一步深入研究DAA在特殊人群：妊娠、兒童、合并HIV感染、腎功能障礙及腎衰竭、肝移植等丙型肝炎患者中的有效性和安全性問題。

9. 開展衛生經濟學研究、探索降低藥物價格、提高治療可及性的有效途徑。

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(本文編輯：易玲)

參加本指南撰寫和討論的專家人員名單

(排名不分先后，按姓氏筆畫排序)

尤 紅 任 紅 莊 輝 李蘭娟 陳紅松 李 杰 張欣欣 侯金林 段鐘平 趙景民 饒慧瑛

徐小元 唐 紅 賈繼東 盛吉芳 謝 青 魯鳳民 竇曉光 魏 來

魏來，100044 北京大學人民醫院 北京大學肝病研究所，Email: weilai@pkuph.edu.cn；侯金林，510515 廣州 南方醫科大學南方醫院肝病中心，Email: jlhou@smu.edu.cn

2015-11-19)