原發(fā)性硬化性膽管炎診斷和治療共識(2015)

中華醫(yī)學會肝病學分會

中華醫(yī)學會消化病學分會

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原發(fā)性硬化性膽管炎診斷和治療共識(2015)

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一、概述

原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)是一種以特發(fā)性肝內(nèi)外膽管炎癥和纖維化導致多灶性膽管狹窄為特征、慢性膽汁淤積病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的自身免疫性肝病。上述膽道的改變用目前可查的任何繼發(fā)因素都無法予以解釋，故需與繼發(fā)性硬化性膽管炎相鑒別。PSC發(fā)病隱匿，患者早期常無典型癥狀，病情進行性加重可導致反復膽道梗阻和膽管炎癥，最終可發(fā)展為肝硬化和肝功能衰竭，故早期的診斷及處理對于患者的預后有重要的意義。目前常用磁共振造影及內(nèi)鏡逆行造影進行診斷，典型的膽管造影表現(xiàn)包括膽管不規(guī)則、多發(fā)局部狹窄和擴張，膽道彌漫性狹窄伴正常擴張段形成串珠樣改變。相當一部分PSC患者會伴發(fā)炎癥性腸病(IBD)。目前發(fā)病機制不清，熊去氧膽酸(UDCA)作為經(jīng)驗性治療被使用，但尚無被批準的藥物或較為成熟的治療方案。PSC進展至終末期肝病時需要肝移植治療。主要的并發(fā)癥包括門靜脈高壓、脂溶性維生素缺乏癥、代謝性骨疾病以及可能發(fā)展為膽管癌或結(jié)腸癌。

為進一步規(guī)范我國PSC的診斷和治療，中華醫(yī)學會肝病學分會和中華醫(yī)學會消化病學分會組織國內(nèi)有關專家制訂《原發(fā)性硬化性膽管炎診斷治療共識(2015)》。本共識意見旨在幫助醫(yī)師在PSC診治工作中做出合理決策。臨床醫(yī)師應充分了解本病的臨床特點和診斷要點，認真分析單個病例的具體病情，進而制訂出全面合理的診療方案。

本共識采用推薦意見分級的評估、制定和評價(GRADE)系統(tǒng)對循證醫(yī)學證據(jù)的質(zhì)量(見表1)和推薦強度等級(見表2)進行評估。

表1 GRADE系統(tǒng)的循證醫(yī)學證據(jù)質(zhì)量及其定義

表2 GRADE系統(tǒng)的推薦強度等級及其定義

在形成推薦意見時，不僅考慮到證據(jù)的質(zhì)量，還要權(quán)衡干預的利弊平衡與負擔、患者偏好和價值觀的不確定性或可變性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平性與可實施性等。

二、流行病學和自然史

PSC的患病率和發(fā)病率存在區(qū)域差異性，但由于醫(yī)療條件等原因?qū)е虏糠只颊邿o法進行造影檢查確定診斷，并且部分患者血清堿性磷酸酶(ALP)水平可表現(xiàn)為正常，造成了對PSC實際發(fā)病率和患病率統(tǒng)計的偏倚。PSC呈全球性分布，但現(xiàn)有的流行資料主要來源于北美和歐洲等西方國家。研究顯示PSC的發(fā)病率約為0.9/100 000～1.3/100 000，患病率約為6/100 000～16.2/100 000[1-4]，北美和北歐國家PSC的發(fā)病率接近，亞洲和南歐國家報道的發(fā)病率及患病率相對偏低。PSC是相對少見的疾病，但其發(fā)病率卻有逐年增高趨勢[5]。我國目前尚缺乏關于PSC的自然史及流行病學資料。

PSC可發(fā)病于任何年齡，發(fā)病年齡高峰約為40歲，且多數(shù)為男性患者，男女之比約為2∶1，女性的診斷平均年齡約為45歲[2]。在PSC和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)同時存在的人群中，男性比例接近60%～70%，疾病診斷年齡一般為30～40歲，而在不伴有UC的患者中女性稍多于男性。在印度和歐洲南部PSC患者中[6]，合并IBD的比例約為30%～50%，而北歐約62%～83%的PSC與IBD相關[7]，新加坡和日本偏低，約為20%～37%[8,9]。

三、發(fā)病機制

PSC發(fā)病機制尚不清楚。幾項大規(guī)模的全基因組相關性分析報道了PSC的相關易感位點。人類白細胞抗原單體型與PSC的相關性也早有報道。PSC與IBD的密切相關提示自身免疫在PSC發(fā)病中具有作用。其他可能的發(fā)病機制包括：編碼囊性纖維化跨膜受體基因發(fā)生突變，以及反復發(fā)生的細菌感染。目前認為PSC是遺傳易感者發(fā)生的一種免疫異常疾病，宿主及外界因素可能也參與疾病發(fā)生。

四、診斷

PSC的診斷主要基于肝功能慢性膽汁淤積指標(ALP)異常，伴有膽道造影顯示肝內(nèi)外膽管多灶性狹窄，累及肝內(nèi)、肝外膽管或二者均受累。肝穿刺活檢病理的典型特征為“洋蔥皮樣”纖維化，但是較少出現(xiàn)。

(一)臨床表現(xiàn)

PSC患者臨床表現(xiàn)多樣，可起病隱匿，15%～55%的患者診斷時無癥狀，僅在體檢時因發(fā)現(xiàn)ALP升高而診斷，或因IBD進行肝功能篩查時診斷；出現(xiàn)慢性膽汁淤積者大多數(shù)已有膽道狹窄或肝硬化。患者出現(xiàn)癥狀時，最常見的可能為乏力，但無特異性，常會被忽略而影響早期診斷[10]。其他可能出現(xiàn)的癥狀及體征包括體質(zhì)量減輕、瘙癢、黃疸和肝脾腫大等。黃疸呈波動性、反復發(fā)作，可伴有中低熱或高熱及寒戰(zhàn)。突然發(fā)作的瘙癢可能提示膽道梗阻?；颊哌€可伴有反復發(fā)作的右上腹痛，酷似膽石癥和膽道感染。PSC的并發(fā)癥包括門靜脈高壓、脂溶性維生素缺乏癥、代謝性骨病等，還可伴有與免疫相關的疾病，如甲狀腺炎、紅斑狼瘡、風濕性關節(jié)炎、腹膜后纖維化等。超過50%的PSC患者在出現(xiàn)臨床癥狀后的10～15年可因膽道梗阻、膽管炎、繼發(fā)膽汁性肝硬化、肝膽管惡性腫瘤而需要肝臟移植治療[11]。一項長期的研究觀察到，出現(xiàn)臨床癥狀的PSC患者中位生存期(死亡或進行肝移植)約為9年，而無癥狀PSC患者約12～18年。

(二)實驗室檢查

1.血清生化學

PSC的血清生化異常主要表現(xiàn)為膽汁淤積型改變，通常伴有ALP、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)活性升高，但并無明確診斷標準的臨界值。ALP水平波動范圍可以很廣，部分PSC患者在病程中ALP可以維持在正常水平，有研究認為ALP低水平與PSC較好預后存在一定相關性[12]。血清轉(zhuǎn)氨酶通常正常，某些患者也可升高約2～3倍正常上限。顯著升高的轉(zhuǎn)氨酶水平需考慮存在急性膽道梗阻或重疊有自身免疫性肝炎(AIH)可能。在病程初期膽紅素和白蛋白常處于正常水平，隨著病情進展上述指標可能出現(xiàn)異常，疾病晚期可出現(xiàn)低蛋白血癥及凝血功能障礙。

2.免疫學檢查

(1)血清免疫球蛋白

約有30%的患者可出現(xiàn)高γ-球蛋白血癥，約50%的患者可伴有免疫球蛋白G(IgG)或IgM水平的輕至中度升高，但免疫球蛋白的異常及其治療過程中的轉(zhuǎn)歸對預后的提示并無明確意義。值得注意的是患者血清IgG4的水平，PSC患者可出現(xiàn)IgG4輕度升高。以往研究顯示約9%～36%的PSC患者血清IgG4水平會升高[13]。血清IgG4≥135 mg/dL可作為IgG4相關疾病包括IgG4相關硬化性膽管炎(IgG4-SC)的血清學診斷標準之一。目前認為IgG4-SC是不同于PSC的疾病，較少合并IBD，且二者膽道影像學表現(xiàn)有所不同。與典型的PSC患者不同的是，皮質(zhì)類固醇對控制IgG4-SC病程進展有較好的效果，因此臨床上PSC需與IgG4-SC進行鑒別，詳述見后。

(2)自身抗體

約超過50%的PSC患者血清中可檢測出多種自身抗體，包括抗核抗體(ANA)、抗中性粒細胞胞漿抗體(pANCA)、抗平滑肌抗體(SMA)、抗內(nèi)皮細胞抗體、抗磷脂抗體等，其中pANCA分別在33%～85%的PSC和40%～87%UC患者中陽性[14,15]。但上述抗體一般為低效價陽性，且對PSC均無診斷價值。原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)特異性的自身抗體抗線粒體抗體(AMA)在PSC中較為少見。PSC特異性的自身抗體目前尚未發(fā)現(xiàn)。

(三)影像學檢查

1. 經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影(ERCP)

膽道成像對于PSC診斷的確立至關重要，以往ERCP被認為是診斷PSC的金標準，尤其是對診斷肝外膽管及一級肝內(nèi)膽管等大膽管型PSC意義較大。PSC典型的影像學表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管多灶性、短節(jié)段性、環(huán)狀狹窄，膽管壁僵硬缺乏彈性、似鉛管樣，狹窄上端的膽管可擴張呈串珠樣表現(xiàn)，進展期患者可顯示長段狹窄和膽管囊狀或憩室樣擴張，當肝內(nèi)膽管廣泛受累時可表現(xiàn)為枯樹枝樣改變。ERCP為有創(chuàng)檢查，有可能發(fā)生多種潛在的嚴重并發(fā)癥如胰腺炎、細菌性膽管炎、穿孔、出血(有報道3%～5%發(fā)生胰腺炎；當行括約肌切開術(shù)時，2%合并出血，1%合并膽管炎，0.4%發(fā)生操作相關的死亡[16])等。有研究顯示超過10%的PSC患者因ERCP相關并發(fā)癥住院治療[17]。

2. 磁共振胰膽管成像(MRCP)

對于可疑PSC患者，過去10年中MRCP已逐漸取代了ERCP檢查。MRCP屬于非侵入性檢查，具有經(jīng)濟、無放射性、無創(chuàng)等優(yōu)勢。在具備先進技術(shù)且經(jīng)驗豐富的醫(yī)療中心，高質(zhì)量的MRCP顯示膽道系統(tǒng)梗阻的準確性與ERCP相當，目前已成為診斷PSC的首選影像學檢查方法。PSC的MRCP表現(xiàn)主要為：局限或彌漫性膽管狹窄，其間膽管正常或繼發(fā)性輕度擴張，典型者呈“串珠”狀改變，顯著狹窄的膽管在MRCP上顯影不佳，表現(xiàn)為膽管多處不連續(xù)或呈“虛線”狀，病變較重時可出現(xiàn)狹窄段融合，小膽管閉塞導致肝內(nèi)膽管分支減少，其余較大膽管狹窄、僵硬似“枯樹枝”狀，稱“剪枝征”，肝外膽管病變主要表現(xiàn)為膽管粗細不均，邊緣毛糙欠光滑。MRCP和ERCP對于診斷PSC以及判斷是否存在肝內(nèi)膽管狹窄具有相似的診斷價值，但ERCP更有助于判斷肝外膽管梗阻及嚴重程度[18]，可能與MRCP檢查不注射對比劑、膽管張力較低有關。MRCP與ERCP診斷PSC的準確性分別約為83%和85%，敏感性分別為80%和86%～89%，特異性分別為87%和80%～94%[19,20]。盡管MRCP具有較好的診斷準確性及安全性，仍有部分MRCP無法診斷的早期PSC或MRCP顯示不理想的大膽管病變，需要ERCP協(xié)助確診。此外，對于嚴重的肝纖維化患者，MRCP會表現(xiàn)為輕度的肝內(nèi)膽管改變從而易誤診為PSC。MRCP還無法用于狹窄膽管的細胞刷檢或活檢取樣，也無法對機械性梗阻(如結(jié)石、狹窄或腫瘤)進行治療性干預。

3. 經(jīng)腹超聲檢查

超聲檢查常作為肝膽道疾病首選方法。PSC患者腹部超聲檢查可顯示肝內(nèi)散在片狀強回聲及膽總管管壁增厚、膽管局部不規(guī)則狹窄等變化，并可顯示膽囊壁增厚程度與膽系膽汁淤積情況及肝內(nèi)三級膽管的擴張情況等。常規(guī)超聲結(jié)合病史可以協(xié)助肝內(nèi)外膽管結(jié)石、膽管癌、繼發(fā)性膽管炎及術(shù)后膽道狹窄等與PSC有相似臨床癥狀疾病的鑒別；但對于不典型肝內(nèi)膽管局限型PSC及肝外膽管下段局限型PSC的診斷還有不足之處。超聲作為廣泛開展的臨床檢查可用于對PSC疾病的初始篩查。

(四)肝臟病理

PSC的診斷主要依賴影像學，肝活檢對于診斷PSC是非必須的。PSC患者肝活檢可表現(xiàn)為膽道系統(tǒng)的纖維化改變，累及整個肝內(nèi)外膽道系統(tǒng)，少數(shù)僅累及肝外膽道系統(tǒng)，后期肝實質(zhì)細胞可受損。組織學上肝內(nèi)大膽管的改變與肝外膽管所見相似，膽管纖維化呈節(jié)段性分布，狹窄與擴張交替出現(xiàn)；肝內(nèi)小膽管典型改變?yōu)槟懝苤車w維組織增生，呈同心圓性“洋蔥皮樣”纖維化，但相對少見[21]。在病理組織學上將PSC可分為4 期。I期：即門靜脈期，炎癥改變僅僅局限在肝門區(qū)，包括淋巴細胞浸潤，有時為嗜中性粒細胞向膽管浸潤，膽管上皮變性壞死等，可以有不同側(cè)重的表現(xiàn)，還可以出現(xiàn)膽管上皮的血管化和膽管增生；II期：即門靜脈周圍期，病變發(fā)展到肝門周圍實質(zhì)的炎癥性改變，出現(xiàn)肝細胞壞死、膽管稀疏和門靜脈周圍纖維化；III期：即纖維間隔形成期，纖維化及纖維間隔形成及(或)橋接狀壞死，肝實質(zhì)還表現(xiàn)為膽汁性或纖維化所致的碎屑樣壞死，伴有銅沉積，膽管嚴重受損或消失；IV期：即肝硬化期：出現(xiàn)膽汁性肝硬化的所有表現(xiàn)。

雖然肝活檢不能診斷PSC，但約有5%的PSC患者為小膽管型PSC，病變僅累及肝內(nèi)小膽管，此部分患者膽道成像無明顯異常發(fā)現(xiàn)，肝活檢對于診斷膽道影像正常的小膽管型PSC是必需的。

五、診斷標準

由于PSC自然史的高度變異性及缺乏特異性診斷標志物，PSC嚴格的診斷標準尚未建立。本共識推薦診斷標準為：(1)患者存在膽汁淤積的臨床表現(xiàn)及生化學改變；(2)膽道成像具備PSC典型的影像學特征；(3)除外其他因素引起膽汁淤積。若膽道成像未見明顯異常發(fā)現(xiàn)，但其他原因不能解釋的PSC疑診者，需肝活檢進一步確診或除外小膽管型PSC。

六、鑒別診斷

主要與繼發(fā)性硬化性膽管炎相鑒別。繼發(fā)性硬化性膽管炎是一組臨床特征與PSC相似，但病因明確的疾病。常見病因包括膽總管結(jié)石、膽道手術(shù)創(chuàng)傷、反復發(fā)作的化膿性膽管炎、腫瘤性疾病(膽總管癌、肝細胞癌侵及膽管、壺腹部癌、膽總管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移壓迫)、胰腺疾病(胰腺癌、胰腺囊腫和慢性胰腺炎)、肝膽管寄生蟲、IgG4相關性膽管炎、缺血性膽管病(如遺傳性出血性毛細血管擴張癥、結(jié)節(jié)性多動脈炎和其他類型的脈管炎、肝移植相關缺血性膽管炎)、肝動脈插管化療(主要為5-氟尿嘧啶)、腹部外傷等，少見原因有自身免疫性胰腺炎、膽總管囊腫、肝臟炎性假瘤、組織細胞增生癥X、與艾滋病和其他類型的免疫抑制疾病相關的感染性膽管炎、先天性膽管異?；蚰懙篱]鎖、囊性纖維化等。特別是PSC患者既往有膽管手術(shù)或同時患有膽道結(jié)石或肝膽管腫瘤時，兩者的鑒別診斷很有難度。仔細的詢問病史資料和病程中是否伴有IBD對于鑒別尤為重要。另外還需與其他膽汁淤積性疾病鑒別，如PBC、AIH、藥物性肝損傷、慢性活動性肝炎、酒精性肝病等。特別是有些不典型的PSC，血清ALP僅輕度升高，而轉(zhuǎn)氨酶卻明顯升高，易誤診為AIH。

推薦意見：

1.對于具有膽汁淤積生化學表現(xiàn)的患者，若膽道成像具備PSC典型表現(xiàn)，且除外其他原因所致者可診斷PSC(1A)。

2.對于疑診PSC患者，應進行膽道成像檢查，且首選MRCP(1B)。

3.肝活檢對于診斷膽道影像學檢查無異常的小膽管型PSC患者是必需的(1B)。

4.對于診斷PSC，肝活檢不是必需的，但可以評估疾病的活動度和分期，還可用于協(xié)助判斷是否重疊其他疾病如AIH等(2B)。

5.對于疑似PSC患者應檢測抗線粒體抗體，以除外PBC(2B)。

6.對于疑似PSC患者應至少檢測一次血清IgG4，以除外IgG4-SC(2B)。

七、治療

(一)藥物治療

UDCA是PSC治療方面研究最廣泛的藥物[22]。早期非對照的前瞻性研究顯示小劑量UDCA可以改善PSC生化學指標、臨床癥狀和組織學表現(xiàn)。1992年Hepatology報道的第一個UDCA的隨機對照試驗結(jié)果顯示UDCA (13～15 mg·kg-1·d-1)可以顯著改善PSC患者的生化學指標和肝臟組織學表現(xiàn)。隨后的臨床試驗結(jié)果顯示，小劑量UDCA(10～15 mg·kg-1·d-1)不能改善PSC患者的死亡率、肝移植及膽管相關惡性腫瘤的發(fā)生率。高劑量的UDCA(超過28 mg·kg-1·d-1)不但不能令臨床獲益，而且還增加了不良事件發(fā)生的概率，如靜脈曲張和需要進行肝臟移植的比例增加，臨床預后更加不良。中等劑量的UDCA(17～23 mg·kg-1·d-1)治療PSC的臨床試驗結(jié)果顯示，UDCA可以改善患者肝臟生化學、肝纖維化程度及膽道影像學表現(xiàn)；迄今為止樣本量最大的中劑量UDCA治療PSC的臨床試驗結(jié)果顯示，UDCA可以降低肝移植率及死亡率，減少膽管癌發(fā)生，但是由于試驗納入樣本量不足，其結(jié)果未能達到統(tǒng)計學意義[23]。最近的一項臨床試驗結(jié)果顯示，停用UDCA后患者的生化學指標顯著惡化[24]。由于缺乏改善生存及預后的有力證據(jù)，目前歐美的PSC指南均不推薦使用UDCA治療PSC。鑒于目前肝移植治療在我國廣泛使用尚存在困難，因此本共識建議可以對PSC患者嘗試進行UDCA經(jīng)驗性治療，但不推薦高劑量。

其他已進行臨床試驗、證實沒有明顯臨床效果或無法改善肝臟生化組織學指標的治療藥物還包括：硫唑嘌呤、布地奈德、甲氨蝶呤、強的松龍、環(huán)孢素A、秋水仙堿、他克莫司、霉酚酸酯、青霉胺、己酮可可堿等。因此上述藥物也不推薦用于PSC的藥物治療。

(二)內(nèi)鏡治療

由于膽汁排出受阻和病原微生物的過度生長，PSC患者易出現(xiàn)頻發(fā)膽管狹窄和結(jié)石。明顯的膽管狹窄可致膽道梗阻,造成急性肝功能損傷，甚至迅速發(fā)展至肝衰竭。PSC所致的膽道梗阻累及各級膽管樹，從微觀膽小管到肝外膽管，內(nèi)鏡治療僅能針對較大的膽管，ERCP適用于肝外膽管及肝內(nèi)大膽管的顯性狹窄，可減輕皮膚瘙癢和膽管炎等并發(fā)癥，并對膽管癌進行早期診斷，改善生存狀況。在膽道造影中，顯性狹窄的定義為膽總管<1.5 mm或肝管<1.0 mm的狹窄。顯性狹窄的發(fā)生率在PSC患者中約為10.4%～60%，較為常見，不僅使得診斷變得困難，且常很難區(qū)分是良性狹窄或是膽管癌[25-27]。PSC患者主肝膽管狹窄的平均生存期顯著低于無主肝膽管狹窄者(13.7對23.0歲)，且前者罹患膽管癌的風險增高。因此通過內(nèi)鏡治療延緩或減輕PSC主肝膽管狹窄是非常重要的。對于處理嚴重膽道狹窄的內(nèi)鏡技術(shù)尚未建立統(tǒng)一的標準，目前研究多為回顧性的，缺乏前瞻隨機對照研究。大部分患者可通過應用ERCP下的球囊擴張術(shù)或支架置入術(shù)來改善癥狀。

1. 球囊擴張

球囊擴張是膽道狹窄最基礎的內(nèi)鏡治療方法。回顧性研究結(jié)果顯示，給予嚴重狹窄的PSC患者球囊擴張治療，內(nèi)鏡治療后生存中位時間為34個月，治療組生存率明顯高于Mayo模型組，治療組1、3、5年生存率分別為97%、87%和83%，預測值則分別為92%、77%和65%；最常見的并發(fā)癥為感染，發(fā)生率為13%[28]。Stiehl等觀察了106例PSC患者，其中52例嚴重膽管狹窄，所有病例均行球囊擴張，5例另行支架置入，結(jié)果顯示24例黃疸患者癥狀全部消退，13例皮膚瘙癢患者12例好轉(zhuǎn)，ERCP相關并發(fā)癥發(fā)生率為8%[29]。內(nèi)鏡球囊擴張可減輕PSC患者的膽管狹窄、緩解臨床癥狀、改善膽汁淤積引起的酶學改變、延長生存期，但僅限于膽道梗阻的進展期PSC患者。

2. 支架置入

常規(guī)支架的置入以及聯(lián)合支架置入相比于單純球囊擴張而言并無明顯優(yōu)勢，反而可增加膽管炎等并發(fā)癥發(fā)作的概率。病例序列分析顯示短期支架置入可以改善PSC患者肝臟功能，但是長期支架置入或支架置入聯(lián)合球囊擴張治療PSC會增加并發(fā)癥的風險，且聯(lián)合治療的效果與單獨球囊擴張無明顯差異[28,30]。因此對于主膽管狹窄、伴有明顯膽汁淤積或以膽管炎為主要癥狀的PSC患者，可行ERCP球囊擴張治療，不建議明顯膽管狹窄的PSC患者常規(guī)支架置入治療，只有對于經(jīng)球囊擴張治療和膽汁引流效果欠佳患者才考慮膽管支架置入術(shù)。短期支架植入可以減少支架閉塞和膽管炎的風險，建議對于有嚴重狹窄的患者可以使用短期支架改善癥狀。

ERCP治療在一定程度上會增加患者膽管炎、胰腺炎、上消化道出血及穿孔等并發(fā)癥的發(fā)病風險，研究報道，PSC 內(nèi)鏡介入治療早期并發(fā)癥發(fā)生率為4.5%～15.0%，膽管炎發(fā)生率為0.7%～8.3%，胰腺炎發(fā)生率為1.3%～5.2%，穿孔發(fā)生率為0～7.1%[31,32]。有文獻指出發(fā)生感染的最主要因素是膽管梗阻或引流不暢，可能是由于腸道細菌經(jīng)切開的乳頭或膽腸吻合口通道隨各類導管和導絲逆行進入膽道引起膽管炎。行胰管、乳頭括約肌切開術(shù)患者發(fā)生不良事件的危險率高于未進行者，胰管造影和胰管進入導絲也是重要的因素，造影劑的注入和導絲可能導致胰管內(nèi)動力學改變，使胰管引流受到阻礙從而引起不良事件的發(fā)生[33,34]。減少括約肌的損傷和保持胰管引流通暢是預防不良事件的重要方法。對于PSC患者，預防應用抗生素和有效引流能顯著減低膽管炎的發(fā)生，對支架置入術(shù)推薦術(shù)前預防性應用抗生素治療。目前并無前瞻性研究證實最佳的抗生素選擇及用量，臨床上在術(shù)前及術(shù)后3～5 d常應用喹諾酮類或頭孢菌素類。另外對一些不能有效引流的病例也推薦應用抗生素治療。盡量少用造影劑也能降低膽管炎并發(fā)癥。鼻膽管引流適用于膽管壁水腫、炎癥或潰瘍而引起管腔狹窄，但無嚴重纖維化、或內(nèi)鏡擴張置管失敗的PSC患者。預測哪些患者能從ERCP中受益很難。Duke 大學一項大規(guī)模研究結(jié)果顯示，黃疸和明顯膽道狹窄的患者在膽道介入治療后癥狀和生化指標明顯改善，但癥狀輕微的患者支架治療未必能從中獲益[35]。內(nèi)鏡醫(yī)師需充分全面了解PSC的病理病程發(fā)展，為患者做出有利的決定，規(guī)避不必要的風險。因此建議此類擴張治療應在經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡中心進行。

雖然多數(shù)狹窄為良性的，但在每個PSC和顯性狹窄的患者都應考慮膽管癌的可能性。內(nèi)鏡技術(shù)檢測顯性狹窄的良惡性通常包括刷細胞學活檢和病理，其檢測膽管癌的特異性非常高，但敏感度卻低于30%。免疫熒光原位雜交(FISH)可將靈敏度提高至64%，陽性預測值增加至69%。膽道鏡可實現(xiàn)膽道可視化和顯性狹窄的定向活檢，將靈敏度和特異性提高至90%以上。導管內(nèi)超聲也可提高診斷率，但尚未被廣泛采用。

(三)經(jīng)皮治療

如果ERCP操作失敗或無法行ERCP時可行經(jīng)皮膽管造影治療。經(jīng)皮穿刺膽道造影、擴張膽管或放置支架可用于行空腸Roux-en-Y吻合或胃旁路術(shù)的PSC患者，也可用于肝內(nèi)膽管狹窄或狹窄非常緊、不能進行內(nèi)鏡下放置導絲或擴張器時。該治療耗時，且并發(fā)感染、肝動脈損傷、膽道出血及膽汁性腹膜炎等較為常見，經(jīng)皮放置引流管也可引起患者的不舒適和不耐受，因此經(jīng)皮治療通常僅作為ERCP之后的二線方法。當進行經(jīng)皮治療時，顯性狹窄必須充分擴張，以防止膽汁逆流和經(jīng)皮膽漏。

(四)外科治療

姑息性手術(shù)適用于非肝硬化的PSC患者，以及肝門或肝外膽管顯著狹窄、有明顯膽汁淤積或復發(fā)性膽管炎、不能經(jīng)內(nèi)鏡或經(jīng)皮擴張者。通過膽道重建行膽腸內(nèi)引流術(shù)可使臨床癥狀改善的持續(xù)時間延長，緩解黃疸和膽管炎，但也可能會導致膽管炎風險和病死率增加。 但近年來考慮到患者最終仍需接受肝移植，而先前行姑息性膽道手術(shù)的患者常使移植手術(shù)時間延長、失血較多、術(shù)后并發(fā)癥增加、術(shù)后疤痕也增加了肝移植的難度，故對于有條件接受移植的患者不提倡這種手術(shù)。

(五)肝移植

在PSC缺少有效治療措施的情況下，疾病從診斷發(fā)展至死亡或進行肝移植的中位時間約為12～18年[36,37]。有癥狀的PSC患者隨訪6年后合并肝功能衰竭、膽管癌等可高達41%[38]。對于進展至終末期的PSC患者，肝移植為唯一有效的治療方法。肝移植后累積1年生存率可達90%～97%，5年生存率為80%～85%。約20%～25%的患者在術(shù)后5～10年內(nèi)復發(fā)。有研究表明若不進行二次移植，移植術(shù)后復發(fā)的PSC平均生存時間為9.1個月[39]。復發(fā)與皮質(zhì)激素抵抗排異、使用OKT3、儲存損害、ABO不相容、巨細胞病毒感染等多因素相關。肝移植術(shù)后原發(fā)病復發(fā)、膽管癌發(fā)生及肝移植排斥，會影響患者的長期生存率。

肝移植指征與其他病因?qū)е碌母斡不嗨?，包括反復食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病、頑固性腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎和肝腎綜合征等并發(fā)癥經(jīng)內(nèi)科處理療效不佳，終末期肝病模型(MELD)評分>15分或Child-Pugh積分>10，或符合肝移植標準的合并肝癌患者。目前國際上器官移植中心多應用MELD評分來決定供肝獲得的優(yōu)先等級。MELD評分通過評估膽紅素、國際標準化比值和肌酐來客觀評估終末期肝病患者的肝功能。MELD評估>14分患者可從肝移植中獲益。PSC患者出現(xiàn)以下臨床表現(xiàn)時可提高其肝移植的優(yōu)先等級：①膽管炎反復發(fā)作，菌血癥發(fā)作>2次，膿毒癥發(fā)作>1次；②膽管癌直徑<3 cm且無轉(zhuǎn)移征象；③頑固性皮膚瘙癢。

(六)其他治療

合并急性細菌性膽管炎的患者應給予針對革蘭陰性桿菌、腸球菌、類桿菌和梭狀芽胞桿菌有效的廣譜抗生素，可選用對膽道有高度滲透性的藥物，常用的抗生素如三四代頭孢、硝基咪唑類及碳青霉烯類。

PSC患者的皮膚瘙癢癥狀與其他膽汁淤積性肝病類似，通常在夜間、潮濕的環(huán)境中更為嚴重，熱水浴、接觸化纖衣物等可誘發(fā)，搔抓可能引起皮膚并發(fā)癥，有時可嚴重影響患者生活質(zhì)量。瘙癢的治療一般依照瘙癢的嚴重程度而定。輕度瘙癢可應用潤膚劑及抗組胺藥治療，中重度瘙癢可應用膽汁酸螯合劑如消膽胺、阿片類藥物拮抗劑納曲酮治療，上述藥物作用不明顯時還可酌情選用利福平、苯巴比妥、舍曲林等，血漿置換也可能于一定程度減輕皮膚瘙癢。

PSC晚期常發(fā)生脂肪瀉和維生素吸收不良綜合征，以維生素A、D、E缺乏常見，維生素K缺乏罕見?？蓪颊哌M行脂溶性維生素水平的檢測，如缺乏可予以相應補充。代謝性骨病是慢性膽汁淤積時常見的并發(fā)癥，骨質(zhì)疏松癥在膽汁淤積性肝病患者中發(fā)病率約為13%～60%。PSC患者的骨密度顯著低于正常同齡人群，年齡較大、BMI較低及長期IBD時，骨質(zhì)疏松癥的危險性增加?；颊邞罁?jù)經(jīng)驗給予補充維生素D、鈣片、降鈣素、二膦酸鹽等治療。具體治療措施及隨訪監(jiān)測可參考《膽汁淤積性肝病診治共識(2015)》。

推薦意見

7.確診PSC患者，可嘗試使用UDCA治療(2C)，但不建議給予大劑量UDCA治療(超過28 mg·kg-1·d-1)(1A)。

8.對于主膽管顯著狹窄、伴有明顯膽汁淤積和/或以膽管炎為主要癥狀的PSC患者，可行ERCP球囊擴張治療以緩解癥狀(1C)。

9.不建議明顯膽管狹窄的PSC患者支架置入常規(guī)治療，嚴重狹窄患者可采用短期支架(2C)。

10.PSC患者膽管成像顯示明顯狹窄者，需行ERCP細胞學檢查、活檢等以排除膽管癌(1C)。

11.PSC患者行ERCP需預防性使用抗生素，以減少膽管炎發(fā)生概率(2C)。

12.條件允許的情況下，PSC肝硬化失代償期患者應優(yōu)先考慮行肝移植治療以延長患者生存期(1B)。

八、特殊情況

(一)小膽管PSC

約5%～10%的PSC患者表現(xiàn)為孤立的小膽管病變。患者的膽道造影結(jié)果無特異性差異，但臨床癥狀及生化指標提示膽汁淤積表現(xiàn)，疑似診斷小膽管PSC時肝活檢是必要的，可具有典型的PSC的組織學改變，即膽管周圍“洋蔥皮樣”向心性纖維組織增生。雖然其膽管造影正常，但仍是一個進展性疾病。有研究認為約5.85%～12%的小膽管PSC患者可能屬于疾病的早期階段或大膽管PSC的輕型變異，日后會進展為經(jīng)典的大膽管PSC[43]，但該進程的進展風險尚未知，也未見進展為膽管癌的報道。小膽管PSC患者的生存期及肝移植后生存期均高于大膽管PSC，提示其預后相對較好[44]。

(二)兒童PSC

PSC更常見于成人，而非兒童。兒童患病率僅為成人的20%，且很少具備肝移植指征。兒童PSC患者常具有更高的血清轉(zhuǎn)氨酶水平，易同時伴有AIH和硬化性膽管炎，這一現(xiàn)象被稱之為“自身免疫性硬化性膽管炎(autoimmune sclerosing cholangitis) ”。由于兒童骨骼生長發(fā)育可以出現(xiàn)血清ALP升高，因此可以檢測GGT來提示是否有膽汁淤積。由于該群體中膽管癌的發(fā)生很罕見，因此可不必進行膽囊癌或膽管癌的常規(guī)監(jiān)測。兒童PSC可具有與成人PSC不同的臨床表現(xiàn)，應注意識別伴隨發(fā)生的AIH，這將對整體治療方案產(chǎn)生影響(如糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的應用)。

(三)PSC-AIH重疊綜合征

PSC可與其他自身免疫介導的肝臟疾病并存，主要為與AIH重疊。大約6%～9%的PSC患者合并AIH[45,46]，且多見于兒童及年輕人[47]，臨床表現(xiàn)、生化及組織學表現(xiàn)同AIH，膽管造影顯示膽管改變與PSC相同。在PSC-AIH重疊綜合征中，超過75%的患者可檢測到ANA及抗SMA陽性，高于50%的患者出現(xiàn)IgM和IgG水平升高，且通常伴有界面性肝炎[48]。

(四)PSC與IgG4-SC的鑒別診斷

在硬化性膽管炎患者中，越來越多的患者被確診為IgG4相關的膽管炎。這類疾病的膽管病變的表現(xiàn)類似PSC，也能引起梗阻性黃疸，以血清IgG4水平升高、組織學上膽管壁密集浸潤IgG4陽性的漿細胞為特征。IgG4-SC患者常伴發(fā)胰腺改變且對激素治療應答良好，早期診斷治療對IgG4-SC患者極為重要，明確診斷有助于避免過度治療甚至不必要的手術(shù)。在臨床上IgG4-SC患者的膽道影像學表現(xiàn)與PSC、胰腺癌和膽管癌的表現(xiàn)相近、常易混淆，不能單憑影像學表現(xiàn)來鑒別IgG4-SC和上述預后不良的疾病。符合以下4條標準時可診斷IgG4-SC[40]：(1)特征性膽管影像學表現(xiàn)：肝內(nèi)和/或肝外膽管壁增厚、彌漫或節(jié)段性狹窄；(2)升高的血清IgG4水平(≥135 mg/dL)；(3)同時合并自身免疫性胰腺炎，IgG4相關的淚腺、涎腺炎或IgG4相關的腹膜后纖維化；(4)組織病理學特征性表現(xiàn)：a.標志性的淋巴或漿細胞的浸潤及纖維化，b.IgG4陽性漿細胞的浸潤(每高倍視野中IgG4陽性漿細胞>10)，c. 輪輻狀纖維化，d.閉塞性靜脈炎。需要注意的是，盡管血清IgG4升高是IgG4-SC的特征，但單獨血清IgG4水平升高不能作出IgG4-SC的診斷。目前IgG4水平診斷IgG4-SC的敏感性和特異性尚不清楚。總IgG水平(≥1800 mg/dL)和IgG4(≥135 mg/dL)水平增加顯示具有相對高的敏感性。但最近有報道一些胰腺癌或PSC患者血清IgG4水平也升高，伴有IgG4陽性細胞在胰腺和肝臟的顯著浸潤。在一些過敏性疾病如尋常型天皰瘡和過敏性皮炎等疾病中血清IgG4亦升高。因此，盡管血清IgG4是診斷IgG4-SC的敏感標志，但不是診斷IgG4-SC的金標準，其他器官的累及是診斷IgG4-SC的重要線索。如果膽道狹窄患者存在無法解釋的胰腺疾病，需提高對IgG4-SC的懷疑。但是也有些IgG4-SC患者并沒有明顯的胰腺疾病的臨床或影像學證據(jù)，因此，不存在胰腺疾病也不能排除IgG4-SC的診斷。雖然IgG4-SC患者對激素治療敏感，但對懷疑IgG4-SC的患者使用激素診斷性治療仍是危險的，應在激素治療之前盡量排除惡性腫瘤的可能。在許多患者中，能夠得到超聲內(nèi)鏡指導下的胰腺活檢標本有助于在開始激素治療之前證實IgG4-SC的診斷。對IgG4-SC的診斷是需要結(jié)合組織學、影像學、血清學、其他器官累及的表現(xiàn)和對激素治療的反應等多個方面的特征綜合做出的。

PSC和IgG4-SC雖皆屬于膽汁淤積性肝病，臨床表現(xiàn)、影像表現(xiàn)等有諸多相似相近之處，但仍有著各自獨特的特點，鑒別二者目的在于患者的治療、并發(fā)癥及預后等存在差異，甚至可以避免不必要的手術(shù)。IgG4-SC更多見于老年人(平均年齡62歲)，主要因梗阻性黃疸就診[41]，大部分患者沒有嚴重的腹痛，其他器官受累時有相應表現(xiàn)如唾液腺腫大等。大多數(shù)PSC患者會合并IBD，而僅有0～6%的IgG4-SC并發(fā)此病，PSC一般也不伴有胰腺病變，而IgG4-SC的患者卻常常合并其他IgG4相關的疾病，如高達92%的IgG4-SC會有胰腺受累的相應表現(xiàn)，還常并發(fā)硬化性淚腺炎、硬化性腮腺炎、腹膜后纖維化等。約10%～30%的PSC患者可能發(fā)展為膽管癌，而迄今尚未有IgG4-SC患者并發(fā)膽管癌的病例報道[42]。血清生化學檢驗上，PSC和IgG4-SC都以膽汁淤積指標(ALP、膽紅素)異常為表現(xiàn)，但絕大部分IgG4-SC患者血清中可檢測出高水平的IgG4，少部分IgG4-SC患者最初IgG4水平尚未升高但在隨訪期間IgG4水平也逐漸攀升；IgG4-SC患者中CA199水平也可升高，但一般不超過100 IU/mL，而在PSC患者中，CA199的升高往往預示可能并發(fā)膽管癌。影像學上有報道節(jié)段性狹窄、膽總管低位狹窄在IgG4-SC中比PSC更常見，相反，帶狀狹窄、串珠樣改變提示PSC而不是IgG4-SC，但單純依靠膽管造影仍難以鑒別，還應結(jié)合其他臨床表現(xiàn)，如IgG4-SC患者常有彌漫性臘腸樣胰腺水腫伴胰管不規(guī)則狹窄的影像學表現(xiàn)，或激素治療后復查發(fā)現(xiàn)狹窄明顯改觀，則可提示IgG4-SC的可能。而IgG4-SC的肝臟病理學表現(xiàn)主要為膽管壁的IgG4陽性漿細胞的大量浸潤和輪輻狀纖維化；IgG4免疫染色顯示IgG4-SC的IgG4陽性細胞>10個/高倍視野，雖然PSC患者也可有匯管區(qū)膽管和肝外膽管的IgG4陽性細胞浸潤，但浸潤程度明顯低于IgG4-SC患者，IgG4陽性細胞<10個/高倍視野。在對治療的反應及預后方面，IgG4-SC患者對激素治療敏感，預后相對較好，而PSC對激素和其他免疫抑制劑均療效欠佳。

因此對于PSC患者應建議檢測IgG4水平，對于顯著升高者，應考慮是否有IgG4-SC的存在。肝組織活檢可以明確有無典型的淋巴漿細胞浸潤，可考慮是否給予免疫抑制劑治療，尤其是血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高者。

(五)PSC與IBD

PSC與IBD間存在密切關系，尤其以UC為主，PSC患者合并UC可高達70%～86%。由于結(jié)腸黏膜雖然在病理診斷中存在結(jié)腸炎，但在內(nèi)鏡檢查中可表現(xiàn)為正常，因此病理學家認為PSC患者IBD的發(fā)病率可能被低估，因此建議對PSC患者應進行常規(guī)結(jié)腸組織活檢。UC患者中PSC的患病率為2.4%～7.4%[49]。從IBD被診斷到之后出現(xiàn)PSC的中位時間為6.9年[50]。因多數(shù)PSC患者合并有IBD，因此患者出現(xiàn)結(jié)腸出血時需鑒別是否因IBD引起還是門靜脈高壓所致。PSC患者中的IBD臨床表現(xiàn)較為獨特，相較于無PSC的IBD患者而言常無明顯癥狀或癥狀輕微，直腸出血較為罕見，常表現(xiàn)為直腸豁免，好發(fā)于右側(cè)結(jié)腸及橫結(jié)腸，且反流性回腸炎較為常見[51,52]?；颊呖赡軙L時間處于無癥狀期，或者存在一個相對靜態(tài)過程。近期一項基于579例PSC患者的研究中發(fā)現(xiàn)約2/3患有IBD，其中75%為UC，全結(jié)腸炎比左側(cè)結(jié)腸炎或直腸炎更為常見[53]。還有研究發(fā)現(xiàn)，伴發(fā)IBD的PSC患者其年齡低于不伴發(fā)IBD者，前者更易并發(fā)惡性腫瘤、更需要肝移植、更易死亡，提示IBD可能影響PSC預后。

(六)PSC與肝膽腫瘤、結(jié)腸腫瘤

PSC患者更易患各種肝膽惡性腫瘤，其中以膽管癌為主。約3.3%～36.4%PSC患者發(fā)展為膽管癌。與無PSC患者相比，其風險升高數(shù)百倍。膽管癌的發(fā)病與地域有關，研究表明歐洲南部和亞洲地區(qū)不僅膽管癌的發(fā)病率較低，結(jié)腸癌和膽囊癌的發(fā)病率也較肝移植地區(qū)低[54,55]。還有研究認為吸煙和酗酒可能增加風險，但目前證據(jù)不足?；颊哌M展為膽管癌的危險因素目前尚不明確[56]。CA199可用于預測膽管癌，但價值有限。細胞刷檢特異性高，但靈敏度低。PET-CT因價格昂貴，臨床應用普遍性差。因此建議對所有PSC患者可每6～12個月行超聲或CT、MRI及CA199檢查來篩查膽管癌。PSC患者膽囊癌的風險也明顯升高，因此對于PSC患者及膽囊息肉超過1 cm者可行膽囊切除，以預防膽囊癌的發(fā)生。PSC合并IBD患者出現(xiàn)結(jié)腸癌風險明顯增加，因此建議此類患者每年復查結(jié)腸鏡活檢以監(jiān)測腫瘤。近期有學者通過對784例診斷PSC合并IBD的45歲以下患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，僅有10例(1.3%)在隨訪期間發(fā)現(xiàn)結(jié)腸腫瘤，故認為對于PSC合并IBD但年齡在45歲以下者無需每年進行結(jié)腸鏡檢查[57]。

推薦意見

13.對于確診PSC的患者，建議行結(jié)腸鏡檢查并活檢評估結(jié)腸炎情況(1B);伴發(fā)結(jié)腸炎者，建議每年復查一次結(jié)腸鏡檢查(2B)，無結(jié)腸炎表現(xiàn)者每3～5年復查一次(2C)。

14.每6個月～1年對PSC患者行影像學及CA199檢查以篩查肝膽管惡性腫瘤(2D)。

(九)總結(jié)和展望

雖然PSC在臨床上越來越被認識，但是目前PSC的診斷、治療仍存在不少困難。PSC的發(fā)病機制仍未能明確；目前尚無法在影像學出現(xiàn)膽管狹窄前早期診斷PSC；藥物治療方面UDCA是目前研究最廣泛的PSC治療藥物，但是其療效有待大規(guī)模臨床試驗及長期隨訪進一步驗證；內(nèi)鏡下治療雖然對于患者膽道梗阻及鑒別膽道惡性腫瘤具有作用，但內(nèi)鏡治療的效果仍需要更多的隨機對照臨床試驗進一步確定；肝移植是目前治療肝硬化失代償期PSC的有效手段，但仍有部分PSC患者肝移植術(shù)后復發(fā)，如何預防移植術(shù)后復發(fā)尚未解決。本共識基于PSC的研究進展結(jié)合我國國情給出相應的推薦意見，希望本疾病能引起我國醫(yī)務工作者的重視，并結(jié)合我國PSC患者特點開展臨床試驗，為PSC的診治提供高質(zhì)量證據(jù)。

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(本文編輯：錢燕)

韓英，710032 西安 第四軍醫(yī)大學西京消化病醫(yī)院，Email：hanying@fmmu.edu.cn

2015-10-28)