我院門診婦產科處方超說明書用藥的現狀及對策

賈 萍，何夢婕，王華飛，顧倩蘭，王曉麗，徐文芳

(四川省婦幼保健院藥劑科，四川 成都 610000)

藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件，是選用藥品的法定指南[1]。超說明書用藥是指臨床醫師在診療中不在藥品監督管理部門批準的藥品說明書規定內容之內使用藥品，包括適應證、給藥途徑、用法用量及適用人群等不在藥品說明書記載范圍內。由于目前已上市的藥品說明書可能不包括使用的最佳治療方案，不能滿足臨床需求，故醫師會不可避免地選擇超藥品說明書用藥。本研究中對我院門診婦產科處方超說明書用藥的現狀進行調查，探討了超說明書用藥的相關問題和對策。

1 資料與方法

從2014年1至6月，每月隨機選取4 d作為抽樣日，對每個抽樣日門診婦產科處方隨機抽取100張。采用Microsoft Access數據庫記錄抽取處方數據，包括年齡、臨床診斷、用藥情況(藥品通用名、規格、劑量、給藥頻次、給藥途徑)。根據國家食品藥品監督管理總局批準的最新版藥品說明書，從適應證、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑和適應人群5個方面，對每張處方中的每個用藥記錄逐項判斷是否與藥品說明書相符，給藥劑量是否超出或低于說明書規定劑量±20%;若不相符，則判斷為超說明書用藥。每張處方的用藥記錄的超說明書用藥結果由科室審核發藥藥師和婦產科臨床藥師雙人復核判斷。

2 結果與分析

2.1 調查結果

共抽取處方2 400張，其中超說明用藥394張(16.42%)，詳細分類見表1。結果顯示，超說明書用藥以超適應證和超劑量為主，共占抽取處方超說明書用藥的78.16%。394張超說明書用藥處方使用頻次居前10位的藥物見表2。發生率較高的藥物是屈螺酮炔雌醇片、熊去氧膽酸片、去氧孕烯炔雌醇片、左氧氟沙星膠囊、硝苯地平片(或控釋片)等。

表1 394張處方超說明書用藥情況

超適應證用藥:如屈螺酮炔雌醇片和去氧孕烯炔雌醇片，兩藥都屬于復方短效口服避孕藥，說明書上規定的適應證是避孕，超說明書用藥處方主要是醫生診斷為功能失調性子宮出血，目的是調經、止血。2009年《功能失調性子宮出血臨床診斷治療指南(草案)》[2]中對于無排卵型功血的治療指出，止血可使用復方短效口服避孕藥，且調節月經周期也可使用口服避孕藥，該類超說明書的適應證有循證依據的支持。又如硝苯地平片(或控釋片)，處方診斷為先兆早產開具硝苯地平片(或控釋片)。硝苯地平屬于鈣通道阻斷劑，說明書上規定的適應證是治療高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、慢性穩定型心絞痛，并沒有用于治療先兆流產或早產的內容。查詢相關文獻和指南，第8版《婦產科學》[3]和2014年《早產的臨床診斷與治療指南》[4]中都指出，硝苯地平是用于抑制宮縮的鈣通道阻斷劑，通過抑制鈣離子通過平滑肌細胞膜上的Ca2+的重吸收，從而抑制子宮平滑肌興奮性收縮來起到保胎的作用。硝苯地平能降低7 d內發生早產的24%，孕34周前發生早產的17%;減少呼吸窘迫綜合征37%，壞死性小腸炎79%，腦室周圍出血41%。薈萃分析顯示[5]，硝苯地平延長孕周的作用可能優于其他宮縮抑制劑。《中國國家處方集》[6]及《英國皇家婦產科醫師協會早產指南》[7]對其給藥劑量作了相應的推薦。

表2 394張超說明書用藥處方使用頻次前10位藥物使用情況

超劑量、超用藥頻次:如左氧氟沙星，左氧氟沙星膠囊超說明書使用處方主要是臨床醫生依舊延續老版說明書的用法用量，1次 0.2 g、每日 2次，或 1次 0.1 g、每日 3次開具處方，但 2012年12月31日國家食品藥品監督管理總局下發了關于修訂左氧氟沙星口服和注射劑說明書的通知，對左氧氟沙星口服和注射劑的用法用量作了統一修訂，常用劑量統一為250，500，750 mg，用藥次數統一為每日1次。我院左氧氟沙星膠囊說明書在2013年7月5日作了相應的修改。左氧氟沙星屬于第3代喹諾酮類抗菌藥物，根據其藥代動力學(PK)/藥效動力學(PD)的特點，其殺菌作用呈濃度依賴性，具有明顯的抗生素后效應(PAE)，且半衰期較長，因而適宜日劑量單次給藥，降低給藥頻次、增大給藥劑量有益于降低細菌耐藥率的發生。又如熊去氧膽酸片，是用于治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的一線用藥，說明書上規定的用法用量是成人口服，每日8～10 mg/kg，早、晚分次給予。我院婦產科醫生主要開具的用法用量是口服每次250 mg，每日4次，每日總劑量1 g。第8版《婦產科學》[3]指出，妊娠期肝內膽汁淤積癥中熊去氧膽酸的常用劑量為每日1 g或15 mg/(kg·d);2011年《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南[8]中對熊去氧膽酸的劑量建議按照15 mg/(kg·d)的劑量分3次口服，常規劑量療效不佳而又未出現明顯不良反應時，可加大劑量為 1.5 ～2.0 g/d。

2.2 原因分析

藥品說明書更新滯后或本身內容不規范:醫學實踐的不斷發展與藥品說明書內容更新遲緩之間的矛盾是導致超說明書用藥行為不可避免的主要原因[9]。隨著臨床醫學實踐經驗和循證醫學證據的增加，藥品的適應證和主治功能都會有所變化，從而優先于或區別于上市前藥品說明書所限定范圍[10]。因此，藥品說明書不一定代表該藥目前最新的治療及應用信息。

制藥企業對說明書修訂動力不足:制藥企業若要修改說明書需主動提出申請，同時提供大量的藥品安全性和有效性數據，此過程既費時又耗費大量財力，大多數制藥企業出于各方面考慮，選擇放棄對藥品說明書修改的申請。

關于孕婦、兒童、老年人等特殊人群的藥物安全性信息不足:由于臨床試驗的操作可行性和倫理學因素，說明書經常注明該藥物在該類人群中的療效和安全性信息尚未得到證實;臨床用藥無據可依，也是超說明書用藥高發不可避免的因素。如我院匹多莫德片、鹽酸丙卡特羅片、枸櫞酸莫沙必利分散片等藥品說明書針對孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年用藥等特殊人群用藥均描述的是安全性尚不確定。

臨床需求方面:當患者病情危重或在終末期時，沒有合理的替代藥品，醫生可能會嘗試使用臨床實踐、專業討論或文獻報道獲得的超說明書用藥。

3 對策和建議

超說明書用藥在國外非常普遍。2011年，美國食品藥物管理局(FDA)強調，“若使用藥品說明書之外用法，醫生應充分了解該藥品，并且具有強有力的科學依據和臨床證據，并就藥品的使用和效果做好記錄”，但不允許制藥公司對超說明書用藥進行推廣。藥品說明書是藥品使用的法律依據，目前我國尚未出臺相應的政策規范超說明書用藥[11－13]。廣東省藥學會發布了國內首個專家共識，四川省藥學會也出臺了超說明書用藥專家共識，建議在具備了某些條件后，臨床可以適當超說明書用藥。

通過本次調查發現，超說明書用藥情況在我院門診婦產科處方中時有出現，醫生常根據國內外臨床用藥指南、衛生部統編教科書或文獻報道而超說明書用藥，且長期的臨床實踐已證明其療效和安全性。其中大部分均利用藥品自身藥理特性發揮治療作用，有較高的循證依據。建議國家盡快出臺超說明書用藥政策，明確部分超說明書用藥的合法性及法律責任，確保患者得到當前最佳治療的權利，并能規避醫療風險;醫院醫務部門應加強對臨床醫師用藥的管理，制訂相關的規章制度，對超說明書用藥進行備案，定期交醫院藥事管理委員會和倫理委員會審議討論，通過后才可使用;同時，加強藥師的藥品使用知識培訓，提高專業素養，藥師對超說明書用藥情況應進行認真調研，分析其合理性及必要性。建議醫生在臨床用藥時注意權衡利弊，盡量按照藥品說明書中規定的要求使用藥物;若有特殊情況需要超說明書用藥時，應以充分的循證醫學證據支持為前提;并將超說明書用藥的風險利弊告知患者，使患者自愿同意并簽署知情同意書，充分考慮患者利益，避免醫療糾紛和執業風險。

[1]張伶俐，李幼平.15國超說明書用藥政策的循證評價[J].中國循證醫學雜志，2012，12(14):426 －435.

[2]中華醫學會婦產科學分會內分泌學組，中華醫學會婦產科學分會絕經學組.功能失調性子宮出血臨床診斷治療指南(草案)[J].中華婦產科雜志，2009，44(3):234 －236.

[3]謝 幸，茍文麗.婦產科學[M].第8版.北京:人民衛生出版社，2013:61，74.

[4]中華醫學會婦產科學分會產科學組.早產的臨床診斷與治療指南(2014)[J].中華婦產科雜志，2014，49(7):481 －485.

[5]Conde－Agudelo A，Romero R，Kusanovic JP.Nifedipine in the management of preterm labor:a systematic review and meta analysis[J].Am J Obstet Gynecol，2011，204(2):e1 － e20.

[6]金有豫，高潤霖.中國國家處方集[M].北京:人民軍醫出版社，2010:652.

[7]Roral College of Obstetricians and Ggnaecologists.Tocolysis for women in preterm Labour[M].London:Roral College of Obstetricians and Ggnaecologists，2011:13.

[8]中華醫學會婦產科學分會產科學組.妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南[J].中華婦產科雜志，2011，46(5):391 － 395.

[9]黃 亮，申向黎，陳 力，等.正確認識并有效規范超說明書用藥行為[J].中國醫院藥學雜志，2009，29(11):949 －951.

[10]劉皈陽，王心慧，陳召紅.超說明書用藥問題的相關分析與思考[J].中國藥物應用與監測，2013，10(3):123－127.

[11]李玉堂，楊昌云，王佳坤，等.超說明書用藥原因分析及對策[J].醫藥導報，2012，31(3):400 －402.

[12]張鈺瑩，于 麗.超說明書用藥:理與法的考量[J].中國處方藥，2010，31(10):20.

[13]劉 宇.藥品說明書之外用法的法律風險提示及對策[J].協和醫學雜志，2010，1(1):117 － 118.