27例ⅠB～ⅡA期宮頸小細胞神經內分泌癌臨床病理及預后分析*

喬志強，安云婷

(江西省婦幼保健院腫瘤科，南昌 330006)

宮頸小細胞神經內分泌癌(small cell neuroendocrine cervical carcinoma，SCNEC)是一種罕見而獨特的原發于宮頸的神經內分泌性腫瘤，是最具侵襲性的婦科惡性腫瘤之一，占宮頸惡性腫瘤的1%～2%[1-3]。與普通的宮頸癌比較，SCNEC具有更高的惡性程度與侵襲性，早期即容易發生遠處轉移，預后極差[4-5]。由于此類腫瘤極其罕見，缺乏大樣本的前瞻性研究，SCNEC組織學上與小細胞肺癌相似，臨床上，其預后遠差于最常見的宮頸鱗癌及腺癌[6-8]。目前，國內外尚未見該病的規范化治療標準，治療方案及病情預后等因素仍存在較大的爭議。本研究對江西省婦幼保健院2005年6月至2013年6月收治的27例ⅠB～ⅡA期SCNEC患者進行分析，旨在探討其治療及預后的影響因素，以期為臨床提供更多的參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2005年6月至2013年6經本院病理確診并接受手術治療的27例SCNEC患者作為研究對象，患者確診時年齡31～63歲，中位年齡39歲，其中小于35歲4例，35～<41歲9例，41～<46歲8例，46～50歲3例，>50歲3例；臨床分期采用2009年版國際婦產科聯盟(FIGO)分期標準，其中ⅠB1期14例，ⅠB2期10例，ⅡA1期2例，ⅡA2期1例；宮頸局部腫瘤直徑大于4 cm者14例，≤4 cm者13例；病理類型：單一小細胞神經內分泌癌16例，合并其他類型者11例(40.7%)，其中5例合并鱗癌，5例合并腺癌，1例合并腺鱗癌。納入標準：(1)所有患者接受治療前均經本院病理確診為SCNEC；(2)臨床分期、盆腔檢查均經3位以上有經驗的婦科腫瘤專業醫師檢查確定；(3)治療前均未接受任何干預性治療，且初始治療及后續治療均在同一機構完成；(4)納入研究的患者治療模式均為手術聯合放化療，且按計劃完成全部治療；(5)全部患者術后病理檢查均在同一醫院完成；(6)建立了完整的病歷檔案，并持續隨訪，具備完整的住院及門診復查病歷資料。

1.2方法

1.2.1治療方法 全部研究對象均采用手術聯合放化療的治療模式，手術均采用腹式宮頸癌根治術。術后所有患者均接受以鉑類為主的化療，主要化療方案為TC方案(多西紫杉醇+順鉑/卡鉑)或PE方案(順鉑+依托泊苷)。

1.2.2手術方式 全部患者行廣泛性子宮切除±雙附件切除+盆腔和(或)腹主動脈旁淋巴結清掃術。

1.2.3放化療方法 術后均補充全盆腔體外照射放療。體外照射劑量：全盆腔照射腫瘤劑量45 Gy；放療頻率及強度：每周5次，每次1.8 Gy。放射源為192銥。放療期間均給予鉑類為基礎的同步化療。化療方案：11例采用TC方案，16例采用PE方案。同步放化療期間給予周化療，累計均完成6個療程化療(每次化療周期為3周)。

1.2.4隨訪觀察 存活患者隨訪截止時間均為2018年8月，死亡患者隨訪至患者死亡時間，對每例死亡患者均進行死因隨訪。隨訪方式采用電話隨訪或門診復查隨訪。

2 結 果

2.1患者生存狀況 全部患者均隨訪5年以上，27例患者中，3例隨訪5年以上后失訪。死亡患者10例，生存時間1～63個月，中位生存時間為20個月。10例死亡患者死因均為腫瘤轉移，其中5例肺轉移，3例全身轉移，1例頸部淋巴結轉移，1例骨轉移。17例生存患者的生存時間為61～139個月，中位生存時間為75個月。患者5年生存率為62.9%(17/27)。

2.2患者標志物檢測情況 納入研究的所有患者術后均采用免疫組織化學法對小細胞神經內分泌癌的標志物進行檢查，包括神經元特異烯醇化酶(NSE)、嗜鉻粒素A(CgA)、突觸素(Syn)。結果顯示：NSE、CgA、Syn的陽性率分別為96.3%(26/27)、81.5%(22/27)、85.2%(23/27)，見表1。

表1 27例SCNEC患者病理免疫組織化學檢測結果(n=27)

2.3術后組織病理檢查結果 27例患者術后病理結果顯示，16例存在危險因素；其中淋巴血管間隙受侵15例(55.6%)；淋巴結轉移陽性11例(40.7%)，均為盆腔淋巴結轉移，無一例腹主動脈旁淋巴結轉移；浸潤宮頸間質內1/3者11例(40.7%)，浸潤宮頸間質中1/3者6例(22.2%)，浸潤宮頸外1/3者10例(37.0%)；無切緣陽性(陰道切緣)患者；無宮旁切緣陽性患者。多數患者同時存在2個或3個危險因素。

3 討 論

以往SCNEC的研究多以個案報道為主，且其命名較為混亂。2014年第4版世界衛生組織(WHO)女性生殖器官腫瘤組織學分類將宮頸神經內分泌腫瘤分為低級別神經內分泌腫瘤(包括類癌及非典型類癌)、高級別神經內分泌腫瘤(包括小細胞神經內分泌癌、大細胞神經內分泌癌)，使宮頸神經內分泌腫瘤有了明確的歸類和描述，其中以SCNEC最為常見。

Ⅰ～Ⅱ期SCNEC術后補充治療的意義存在較大爭議，一些研究結果認為術后補充放療患者并未受益[9-11]，但也有研究證實術后輔助化療可以改善患者的生存率[12-13]。本研究中，所有患者術后均接受輔助放化療。總的5年生存率達62.9%，較以往文獻報道略高[2-3，5]。提示此類患者手術后輔助放化療可以改善其生存率。

由于SCNEC較為罕見，很難做到大樣本的前瞻性研究，其預后因素及標準治療尚存在爭議。SCNEC形態酷似小細胞肺癌，因惡性程度高、進展快、復發率高，且早期即可有淋巴結轉移及血行播散，預后差[14-15]。因此，日益受到重視。但由于其發病率較低,迄今尚無前瞻性病例對照研究。回顧性分析顯示，術后輔助放化療能明顯改善早期患者的預后。大量研究表明，FIGO分期是決定預后的重要因素。部分學者認為，化療作為手術后的輔助治療對控制復發轉移有益處，化療方案主要推薦PE方案或鉑類為基礎的化療[16-17]。本研究結果支持上述觀點，27例接受宮頸癌根治術聯合術后輔助放化療的患者5年生存率高達62.9%。而以往相關研究報道，Ⅰ～Ⅱ期SCNEC患者5年生存率為31.6%～62.6%[18]。因此，對于早期SCNEC患者如果接受規范的宮頸癌根治術，術后輔助系統的放化療，可以明顯改善此類患者的總生存率。

本研究結果顯示，27例接受宮頸癌根治術的SCNEC患者術后病理檢測，11例發生盆腔淋巴結轉移，14例行腹主動脈淋巴結活檢均為陰性，表明此類患者接受治療時尚未發生遠處轉移。但是，治療后隨訪中死亡原因分析發現，即使早期無遠處轉移的SCNEC患者治療后絕大部分的死因仍為遠處轉移，提示不可忽視此類患者術后補充放化療的作用，特別是術后化療。關于化療方案筆者認為仍應以經典的PE方案為主。

SCNEC通常合并其他病理類型，本研究27例患者中11例合并其他病理類型，占40.7%，目前尚無研究證實單一類型與混合型是否與患者的生存率及預后存在相關性。本研究樣本量小，尚不足以說明二者之間是否存在相關性，需要大樣本的多中心研究進一步分析。

NSE、CgA及Syn是SCNEC的特異性神經內分泌標志物。90%以上的SCNEC至少表達1種神經內分泌標志物，約50%的患者NSE、CgA、Cyn 3種標志物均陽性。本研究患者NSE、CgA、Syn的陽性率分別為96.3%、81.5%、85.2%。關于各種腫瘤標志物的表達強度與SCNEC患者的生存率及預后的關系有待更大樣本的進一步研究。