氟伐他汀治療早期糖尿病腎病的實驗研究

王林華 吳麗紅

氟伐他汀治療早期糖尿病腎病的實驗研究

王林華 吳麗紅

目的 觀察氟伐他汀對早期糖尿病腎病(DN)大鼠模型尿液中蛋白排泄的影響, 探討氟伐他汀對早期DN腎臟的保護作用。方法 55只大鼠分為正常對照組(N組, 10只)、糖尿病腎病組(DN組, 15只)、DN+氟伐他汀組(DNF組, 15只)、DN+纈沙坦組(ARB組, 15只)。DN組DNF組與ARB組均給予鏈尿佐菌素(STZ)55 mg/kg單次腹腔注射。兩周后DNF組給予2 mg/kg氟伐他汀灌胃；ARB組灌以15 mg/kg的纈沙坦；剩余兩組則予以同劑量蒸餾水。4周后測各組大鼠尿白蛋白(UAlb)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、尿肌酐(Ucr), 計算UAlb/Ucr和尿MCP-1/Ucr。結果 D與N組比較, DN組的UAlb/ Ucr及尿MCP-1/Ucr顯著升高(P＜0.01), 而DNF組、ARB組大鼠尿UAlb/Ucr及尿MCP-1/Ucr均顯著低于DN組(P＜0.01)。結論 氟伐他汀可有效減少DN大鼠尿中MCP-1及UAlb, 對腎臟有一定保護作用。

氟伐他汀；糖尿病腎病；單核細胞趨化蛋白-1

隨著糖尿病(DM)患者的逐年增多, 其對于身體各個臟器的損害, 尤其是腎臟損害越來為人們所重視(發病率高達60%以上)。如不及時采取有效措施進行干預, 患者往往會在5～10年內逐漸進展至腎功能衰竭而不得不依賴透析或腎臟移植生存, 這無疑會給患者的身心及經濟上均造成巨大負擔。因此, 臨床上需要盡快找出經濟、有效的藥物來預防和治療DN。眾所周知, 監測尿中白蛋白的排泄, 對發現及診斷早期腎臟損害有著重要意義。而在DN早期, MCP-1產生和排泄均有所增多, 這一現象往往在患者尿液中檢出白蛋白前就已經出現, 提示該因子與DN腎臟損害關系更為密切［1］。本實驗通過研究氟伐他汀對早期DN大鼠尿MCP-1和UAlb的干預作用, 為臨床預防及治療DN提供新的線索和理論依據。現報告如下。

1 材料與方法

1.1 材料 成年Wistar大鼠, 雄性, 體重180～220 g。實驗前測空腹血糖＜7.0 mmol/l。鏈脲佐菌素STZ(美國Sigma)。氟伐他汀(北京諾華), 纈沙坦(北京諾華)。

1.2 模型制備 55只大鼠測尿蛋白陰性, 隨機分為正常對照組(N組, 10只)；糖尿病腎病組(DN組, 15只)；DN+氟伐他汀治療組(DNF組, 15只)。DN+纈沙坦治療組(ARB組, 15只)。DN組、DNF組及ARB組大鼠均給予STZ(55 mg/kg單次腹腔注射)。N組則給予等劑量緩沖液。48 h后采各組大鼠尾靜脈血, 測得血糖濃度＞16.7 mmol/L者為DM模型制作成功。2周后留取DM大鼠24 h尿液做蛋白定量測定, 尿中蛋白＞30 mg/24 h時, 確認早期DN模型成功。DNF組大鼠則給予氟伐他汀2 mg/(kg·d)、ARB組給予纈沙坦15 mg/(kg·d)灌飼。N組和DN組兩組則同時給予相同劑量的蒸餾水灌胃。4周后收集各組大鼠24 h尿液。分別稱出大鼠的體重、右腎重。1.3 指標的檢測及計算 應用ELISA試劑盒測UAlb、Ucr和尿MCP-1, 從而計算UAlb/Ucr、尿MCP-1/Ucr的比值。

1.4 統計學方法 采用SPSS15.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差( x-±s)表示, 采用t檢驗；多組比較應用方差分析。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

實驗各項指標檢測結果及對比 與N組比較, DN組的UAlb/Ucr及尿MCP-1/Ucr顯著升高(P＜0.01), 而DNF組、ARB組大鼠尿UAlb/Ucr及尿MCP-1/Ucr均顯著低于DN組(P＜0.01)。見表1。

表1 四組大鼠實驗各項指標檢測結果及對比( -x±s)

3 討論

現今社會DM發病率呈逐年增高趨勢, 而腎臟往往是DM微血管病變最顯著的器官之一。其發生及發展直接影響DM患者的生活質量及預后。近年來, 隨著檢驗方法的不斷完善, 微量白蛋白尿這一指標越來越被人們所重視, 其是DN的早期臨床表現之一, 同時也是目前診斷早期DN的必要條件。近年來, 國內外越來越多的研究表明, DN的發生發展過程中, UAlb的增多并不是最早出現的, MCP-1在尿中的排泄增加會先于白蛋白, 這一現象很可能為早期DN診斷提供新的線索［2］。

MCP-1可以特異性地激活多種炎癥介質, 促使生長因子產生, 導致腎小球不斷纖維化、硬化。加之各種炎癥細胞侵潤,進一步促進DN的進展及腎小球損傷的加重［3］。另有研究發現, 尿中MCP-1的增加與UAlb的排泄呈現明顯的正相關。在本實驗中, DN大鼠MCP-1經由尿液排出明顯增多, 進一步印證了國外文獻報道。據此推斷, 如能有效減少MCP-1產生, 就可減輕炎癥介質在腎臟的沉積, 減少蛋白尿, 延緩腎組織纖維化、硬化的過程, 從而延緩DN進展。

氟伐他汀作為臨床常用的降脂藥物, 價格適中, 對血漿膽固醇的降低作用明顯。眾多研究已表明該藥物對于受損的腎臟可起到防止其損傷進一步加重的作用。在本實驗中,與DN組比較, 經氟伐他汀及纈沙坦治療后的DN大鼠UAlb/ Ucr以及尿MCP-1/Ucr的水平均有顯著下降, 從而進一步證實氟伐他汀可在一定程度上減少尿中白蛋白及MCP-1的排泄, 其效果與纈沙坦相當。

綜上所述, 氟伐他汀對早期DN可減少MCP-1的產生,減輕局部炎癥反應, 對于早期DN蛋白尿亦有一定程度的抑制作用, 為今后他汀類藥物在腎臟病治療上的應用提供新的思路及線索。

［1］ 趙吉光, 許鐘鎬, 崔文鵬, 等.貝那普利對糖尿病腎病腎組織MCP-1表達的影響.中國老年學雜志, 2008, 28(21):2095-2097.

［2］ Sheldon Chen, Fuad N, Ziyadeh.Vascular endothelial growth factor and diabetic nephropathy.Clinical Medicine of China, 2008, 8(6):470-476.

［3］ Giunti S, Barutta F, Perin PC, et al.Targeting the MCP-1/CCR2 System in diabetic kidney disease.Curr Vasc Pharmacol, 2010, 8(6):849-860.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.27.213

2015-04-24］

130021 吉林省人民醫院腎內科(王林華)；一汽總醫院ICU(吳麗紅)