脂蛋白（a）與鏈球菌性感染的臨床相關研究

李永余，李秋蘭，李國花，彭欽華，王明輝，林智強，陳鏡清，陳曉婷，曾婉蓮

（1.福建省晉江市醫院，福建醫科大學附屬第二醫院晉江分院，福建晉江362200；2.福建醫科大學附屬第二醫院，福建泉州362000）

脂蛋白（a）與鏈球菌性感染的臨床相關研究

李永余1，李秋蘭2，李國花1，彭欽華1，王明輝1，林智強1，陳鏡清1，陳曉婷1，曾婉蓮1

（1.福建省晉江市醫院，福建醫科大學附屬第二醫院晉江分院，福建晉江362200；2.福建醫科大學附屬第二醫院，福建泉州362000）

目的從臨床角度探察Lp（a）在炎癥與動脈硬化間的作用。方法 對895例病人行血清Lp（a）及ASO水平檢測，結果按年齡、性別分組，SPSS17.0統計分析。結果 不同組別之間病人的Lp（a）水平存在顯著性差異，并隨ASO的增高呈先升后降變化。結論 Lp（a）通過GAS－SEN途徑取得炎癥與動脈硬化進程的聯系。

脂蛋白（a）；抗鏈球菌溶血素O；動脈粥樣硬化

（Chin J Lab Diagn，2015，19：1711）

高居發病率和病死率排行榜前列的心腦血管疾病以動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）為病理基礎，機制至今未明；相對脂質浸潤、平滑肌增殖、損傷反應等假說，炎癥學說雖然在血栓基礎上提高了臨床解釋合理性，卻也至今沒有明確的演進證據。近年，許麗萍關于脂蛋白（a）［lipoprotein（a），Lp（a）］競爭性抑制纖溶酶原（plasminogen，Plg）與A群鏈球菌（group A streptococcus，GAS）表面α－烯醇化酶（surfaceenolase，SEN）結合及激活的發現［1］可能對AS進展及外源性感染等方面具有特別重要的啟示意義，本文擬從臨床實際角度對之進行觀察，報告如下：

1 材料和方法

1.1 標本來源 2012年1月至2014年6月在某院就診并同時檢測血清抗鏈球菌溶血素O（Anti－Streptolysin O，下稱ASO）及Lp（a）的病人895例：年齡2－91歲，平均51.2±18.2歲，其中男性399人、平均50.4±17.5歲，女性496人、平均51.9± 17.3歲；其中進行治療前后比較病例21例，年齡28～75歲，平均53.7±14.2歲，其中男性13人、女性8人。

1.2 測定方法 采集受檢者空腹靜脈血3－5ml，1h內分離血清標本；Lp（a）檢測使用羅氏全自動生化分析模塊P800及原裝配套的試劑（免疫透射比濁法）及標準品CFAS－Lp（a）、質控品Lp（a）－Control SetⅠ／Ⅱ等，ASO檢測使用西門子特定蛋白儀BNProSpec及原裝配套的試劑（免疫散射比濁法）及標準品、N／T風濕病質控品SL1／2等，均嚴格執行標準操作及全程質量控制，具有測定可溯源性［2］。

1.3 統計方法 Lp（a）測定數據按ASO水平高低分為四組，各組再根據年齡、性別細化，統計分析采用SPSS17.0軟件ANOVA檢驗及配對T檢驗。

2 結果

2.1 ASO－LPA相關觀察 如表1所示。不同組別之間病人的Lp（a）水平存在顯著性差異（F值5.3890，P＜0.01），總體人群隨著ASO水平增高Lp（a）呈先升后降的變化；細化分析可見在性別間的拐點存在不同（圖1），男女患者Lp（a）急劇下降的ASO滴度拐點分別為100IU／ml和200IU／ml。

進一步的年齡段間細化分析（如圖2），以ASO水平分組（參考組：正常人群，陰性組＜55IU／ml，陽性組≥100IU／ml，臨界組：55－99IU／ml）觀察發現，上述變化在男性患者中有比較一致地明顯反應，而女性則不然，除青春期（15－24歲）外，整個生命進程相對平緩。

表1 不同ASO組別患者的Lp（a）水平 ［單位：ASO IU／ml、Lp（a）mg／L］

2.2 治療前后比較觀察 臨床病例ASO及Lp（a）水平治療前分別為127.2±64.4IU／ml和599.6± 815.5mg／L，在抗風濕綜合治療后為75.5±56.6 IU／ml和372.8±413.2mg／L，差值52.7±10.7 IU／ml和226.8±410.6mg／L，差別有明顯意義（t＝5.378、2.657，P值均＜0.05）。

圖1 不同ASO水平的LP（a）變化

圖2a 不同年齡男性ASO水平與LP（a）值的關系

圖2b 不同年齡女性ASO水平與LP（a）的關系

3 討論

3.1 GAS是人類感染的主要致病菌之一，可經呼吸系統及皮膚等淺表黏膜侵襲感染造成不同程度的損害，如咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、風濕性關節炎、類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）、腎病綜合癥等疾病；大量臨床證據和流行病學調查表明其中涉及全身性炎癥反應的風濕性關節炎及類風濕性關節炎等患者心腦血管發病率和死亡率升高，且與炎癥有很強的相關性，推測受多因素影響但“其中炎癥反應起著最核心的作用”［4］。而Lp（a）作為一種動脈粥樣硬化性心血管疾病（atheros clerotic cardio vascular disease，ACVD）獨立危險因素的特殊脂蛋白［5］，人們對其病理生理機制知之尚少；故許麗萍在GAS利用Plg致病的研究基礎上發現了Lp（a）通過GAS賴氨酸結合位點（lysinebindingsite，LBS）競爭性抑制Plg與SEN特異性結合及共孵育激活等［1］，提示GAS－Plg－Lp（a）三者的聯結關系可能在AS與感染相互作用方面具有特別的意義；本研究通過ASO水平反映GAS感染程度及大批量臨床調查，發現不同ASO水平患者之間Lp（a）水平存在著變化規律，同“急性炎癥時Lp（a）明顯增高且與心功不全程度緊密相關”的臨床報道［6］等，強烈支持三者聯結關系的重要性。

3.2 臨床實驗研究結合本地人群參考基線［3］進行研判，可見Lp（a）水平變化隨著ASO滴度增加而呈現出先升高后降低的坡形現象，這與國內眾多的Lp（a）單向性增長報告［7］不同，也對國外變化不一的文獻［8］作了補充：這種隨炎癥程度不同的變化，前期升高主要源于急性相反應，而后期降低則是“消耗”性抗感染作用造成，即競爭性結合的GAS－Lp（a）更容易通過極低密度脂蛋白受體、清道夫受體等途徑被單核巨噬系統所吞噬清除——這一方面支持許的Lp（a）抗感染作用觀點；另一方面，炎癥反應同時加速體內的脂蛋白氧化，GAS－Lp（a）、ox－Lp（a）及自身抗體等Lp（a）循環免疫復合物（IC）加重沉積部位血管的粥樣硬化程度［9］，而持續感染也促進了機體Lp（a）合成水平，最終統一結果是高效致斑損害。

3.3 對照參考人群變化曲線中男性Lp（a）隨著年齡增長較為平緩，在炎癥過程中跟隨ASO滴度的升高卻有更明顯波動的矛盾現象，其中尤以15－24歲青年男女組表現突出。倘若將這種性別變化差異結合AS及感染相關性風濕病等流行病學狀況，可有兩個提示：一Lp（a）具潛在抗感染作用，雖不能說明基礎Lp（a）水平適度提升更有利，但在炎癥反應中的劇烈變化無疑對感染后整體預后有著遠期損害作用。二雌激素的Lp（a）調控并非單純的降低作用［10］，而是維持和穩定，從而達到減輕Lp（a）的致斑可能；相似的類固醇激素在緩解患者癥狀的同時有Lp（a）水平大幅回落的現象，在小范圍的臨床治療及朱赟等報告［11］中有了初步的觀察。中小劑量激素能否類比性激素調節通過干預Lp（a）合成代謝在AS進程中有所貢獻，有待進一步的探討。

綜上所述，臨床分析支持Lp（a）通過SEN位點的競爭性結合取得外源性感染與AS進展的聯系，協同腫瘤壞死因子－a（TNF－a）、白細胞介素－6（IL－6）等炎癥因子刺激細胞吞噬及介導血管脂質結構改變，從而完成“與炎癥、免疫反應、基因多態性、藥物及傳統的心血管危險因素”［4］間的復雜病理生理機制的聯結；通過調節Lp（a）這一公認的獨立危險因素，將降低AS對人類健康的危害，望能引起臨床治療與基礎研究的注意。

［1］許麗萍.脂蛋白（a）與A群鏈球菌的相互作用［D］.內蒙古農業大學博士論文，2010.

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The Clinical Research of Lipoprotein（a）and group A Streptococcus Infections

LI Yong－yu，LI Qiu－lan，LI Guo－hua，et al.（Jinjiang Hospital，Fujian Medical University2nd Affiliated Hospital，Jinjiang362200，China）

ObjectiveTo investigate which atherogenic roles Lipoprotein（a）take by inflammatory pathway.Methods895clinical cases were took both Lp（a）and ASO tests by immunoturbidimetry，and made statistical data analysis with SPSS17.0.Results Showed large Lp（a）differences among the ASO levels，thay increased first and then decreased.Conclusion Lp（a）play apart in infection and atherosclerotic formation along GAS－SEN way.

Lipoprotein（a）；Anti－Streptolysin O；atherosclerosis

R378.1＋2

A

2014－07－22）

1007－4287（2015）10－1711－03

晉江市科技計劃（2012－1－112）