妊娠期再生障礙性貧血診療探討

【中圖分類號】R556 【文獻標識碼】A 【文章編號】1672-8602（2015）05-0119-01

PAAA是一種臨床罕見的嚴重的疾病，與妊娠密切相關，盡管在病因和發病機理等方面還不明確，但我們要對孕期出現貧血的孕婦提高警惕，首先明確診斷，并加強對母嬰的監測，積極治療合并癥，減少并發癥的出現?患者表現為妊娠期的血象減少和骨髓增生低下，而妊娠前和妊娠終止后血象正常?由于病例數量很少，PAAA的病因尚不明確，診斷及治療這類患者的臨床經驗也有限?

一、PAAA的病因和發病機理

PAAA病因不明?有文獻報道，既往有AA史未被發現，妊娠后病情加重才檢出?動物實驗提示雌激素對骨髓無抑制作用，甚至妊娠時有許多因素促進骨髓增生?多數作者認為，妊娠可能是AA的誘因之一，主要因為有些發生在妊娠期的AA患者在分娩后其貧血癥狀緩解?也有些作者認為，只是一種巧合，因為與妊娠的總數相比，合并AA的病例數很少?

20多年來，描述PAAA的報道已不少見?近年來報道的3例反復出現在妊娠期的骨髓增生不良以及2例純紅細胞再生障礙性貧血，患者每次妊娠時均出現骨髓抑制而非妊娠期未發現任何異常?還有文獻報道，AA緩解期因妊娠而出現血細胞減少的患者，也常常隨著妊娠終止而使癥狀得到緩解?以上病例均提示骨髓造血障礙與妊娠相關，并有可能是一組相關的疾病，有其特殊的發病機理?

再生障礙性貧血的病因主要為病毒感染?化學因素?物理因素等?目前，PAAA的確切病因尚不清楚，可能的原因有：（1）激素影響：在動物實驗中，藥理學劑量的雌激素可以對狗產生嚴重的骨髓抑制?AA與雪貂的動情期有關?然而，對于人類，沒有證據表明生理劑量的雌性激素能抑制骨髓造血?Lowenstein對200例正常妊娠女性的研究表明，妊娠期骨髓增生活躍?紅細胞生成增加受紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）的控制，胎盤泌乳素使EPO增加，而高水平的雌激素則對其有抑制作用[9]?Fleming也提出，EPO與胎盤泌乳素失衡有關?（2）免疫機理：有些患者在1次妊娠中發病，而在其后的妊娠中可能正常，可能是因為不同的抗原型引起母體抑制造血的免疫反應不同所致?PAAA時血小板減少明顯，可能因為血小板數量及功能對免疫影響的反應不同所致?（3）造血微環境改變：雖然PAAA患者的造血抑制是可逆的，但造血干細胞數量少或功能差仍是事實，在其他因素影響下可出現再生障礙性貧血表現，其確切機理尚待從骨髓培養?造血因子水平?免疫學以及妊娠期內分泌改變等方面進一步的研究?

二、PAAA的診斷

1.病史：既往無貧血史?無不良環境和有害物質接觸史，僅在妊娠期出現的AA?表現為妊娠期的血象減低和骨髓增生低下，而妊娠前及妊娠終止后的血象是正常的?

2.臨床表現：臨床上主要表現為不明原因的?進行性加重的?不易治愈的貧血，可在孕期的各階段發病，初期可無癥狀，輕度的貧血往往被忽略?隨著貧血的加重，患者會出現牙齦出血?鼻出血?皮下出血點及紫癜等，嚴重者感全身乏力?頭暈?頭疼和反復感染?

3.實驗室檢查：因PAAA是妊娠期發生的AA，其檢查同AA?外周末梢血檢查呈現全血細胞減少，主要特點是血小板的減少最為明顯?但確診必須有賴于骨髓穿刺涂片檢查?還應應用血液學診斷手段，除外其他全血減少或骨髓造血障礙性疾病，如陣發性睡眠性血紅蛋白尿?骨髓增生異常綜合征等?早期行溶血試驗（Coombs試驗?Hams試驗?Rous試驗?蛇毒因子溶血試驗），應用流式細胞儀檢測外周血細胞或骨髓單個核細胞（CD55?CD59），檢測血小板抗體，可以明確診斷?

三、PAAA對母嬰的影響

PAAA對母嬰都有嚴重影響?孕婦易發生全身出血傾向如皮膚紫癜?外出血?嚴重的顱內出血及臟器出血?白細胞降低?反復感染?嚴重貧血可造成心功能衰竭等?臨床上造成孕婦死亡的原因是顱內出血?心功能衰竭及嚴重感染所致敗血癥?胎兒易發生宮內缺氧?宮內生長遲緩?早產及胎死宮內?盡管隨著新生兒疾病治療水平的提高，PAAA孕婦分娩的新生兒存活率已經提高，但與該疾病相關的死亡率仍然很高，主要是由于感染和出血?對新生兒的危險主要有：（1）胎兒畸形?由于孕婦用藥（免疫抑制劑）所致；（2）感染的危險增加?由于母體粒細胞數目下降所致，同時與宮內感染有關的新生兒問題增加；（3）出血危險?因受母體血小板減少的影響，胎兒血小板計數下降；（4）早產?低體重兒危險增加?可能與孕婦貧血程度及免疫治療有關；（5）貧血和血小板減少癥?輸注全血和血小板時，孕婦體內抗血小板抗體的介導作用?

四?PAAA的治療

隨著骨髓移植（bone marrow transplantation，BMT）?抗淋巴細胞蛋白（antilymphocyte globulin，ALG）或抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）及環孢菌素?胎兒造血干細胞輸注?集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）的應用，以及支持治療水平的提高，近年來，AA的治療有了很大發展?年齡低于50歲的患者可以選擇BMT，其長期生存率達70%～80%?

PAAA治療的關鍵是要兼顧母嬰情況，包括疾病本身的治療和對胎兒情況的監測?PAAA發病的階段和患者的愿望也必須考慮?治療方案包括對孕婦的支持治療?刺激造血和終止妊娠?

1.終止妊娠：盡管對是否終止妊娠有爭議[4]，但大多數作者認為，PAAA出現于妊娠早期時應終止妊娠，如果沒有自發緩解的征象，要盡早對有條件的患者行骨髓移植?否則，輸血次數增加會使BMT成功率下降?如患者拒絕終止妊娠或者妊娠后半期發病，要盡量延長妊娠持續時間，直至能夠保證胎兒存活[7]?如果孕婦的狀況不能通過血液制品治療維持，或者因病情惡化而需要在預產期前行骨髓移植時，要提前終止妊娠?孕期要根據母嬰情況來決定分娩方式及時機?只有孕婦紅細胞計數>1.2×106/L?血紅蛋白>35 g/L，才有可能分娩正常活嬰?孕晚期要加強對胎兒的監測，有異常情況隨時準備結束妊娠，結束妊娠的時機選擇在血紅蛋白>70 g/L，血小板計數>50×106/L以上及有血源時?

2.ALG?ATG及環孢菌素：ALG?ATG及環孢菌素是治療AA的有效藥物，但是有嚴重的副作用?ALG?ATG為免疫抑制劑，可能會導致胎兒生長遲緩?Aichison報道，1例PAAA在妊娠晚期應用ALG后胎兒沒有明顯損傷，但是還缺乏更多臨床資料的積累?如果患者在2～3個月內不可能分娩，除了支持治療外，似乎可以考慮聯合應用ATG?近年來環孢菌素用于AA的治療，取得了良好的療效，尚未見到用于PAAA的報道?

3.血液制品：妊娠期間，推薦紅細胞輸注使血紅蛋白水平不低于80 g/L，以保證胎兒正常發育?白細胞輸注的唯一指征是，明確的嚴重感染?需要密切關注的是持續?嚴重的血小板減少，因為當血小板計數低于20×109/L時，自發性出血的可能性顯著增加，應進行血小板輸注?

4.激素：皮質類固醇和雄激素治療PAAA的效果有爭議[1]?妊娠女性胎兒時，禁用雄激素?有人認為，皮質類固醇可以縮短貧血時間，并緩解癥狀[2]?

總之，PAAA是一種臨床罕見的嚴重的疾病，與妊娠密切相關，盡管在病因和發病機理等方面還不明確，但我們要對孕期出現貧血的孕婦提高警惕，首先明確診斷，并加強對母嬰的監測，積極治療合并癥，減少并發癥的出現?

參考文獻

[1] 王淑貞，主編.實用婦產科學. 北京： 人民衛生出版社，1987. 363.