靜脈麻醉藥的作用機(jī)制

摘要：目的：討論靜脈麻醉藥的作用機(jī)制。方法 查閱文獻(xiàn)資料并結(jié)合個人經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)論：關(guān)于靜脈麻醉藥物作用機(jī)制目前尚無確切的理論學(xué)說，但是有一點(diǎn)非常明確，即麻醉藥物是通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用的。具體位點(diǎn)可以是離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體，也可以是神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的第二信使系統(tǒng)等。

關(guān)鍵字：靜脈麻醉藥；作用機(jī)制

【中圖分類號】R614.2+4 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1672-8602（2015）01-0201-01

關(guān)于靜脈麻醉藥物作用機(jī)制目前尚無確切的理論學(xué)說，但是有一點(diǎn)非常明確，即麻醉藥物是通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用的。具體位點(diǎn)可以是離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體，也可以是神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的第二信使系統(tǒng)等。靜脈麻醉藥物通過改變這些中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)通路中某一個或某幾個傳導(dǎo)環(huán)節(jié)的活性而發(fā)揮藥理效應(yīng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在著興奮性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，麻醉藥物可以通過抑制前者或興奮后者而產(chǎn)生麻醉作用。現(xiàn)已明確與靜脈麻醉藥物作用相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)有γ-氨基丁酸（GABA）受體、N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體、阿片受體以及α2腎上腺素能受體等，下面分別加以介紹。

一、GABA受體

GABA受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，主要存在于大腦皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、小腦皮層，丘腦和下丘腦較少，而在腦干和脊髓最少。它主要包括有GABAA、GABAB和GABAc等多個受體亞型，其中與麻醉藥作用關(guān)系比較明確的是GABAA受體。GABAA受體為一配體門控氯離子（Cl-）耦聯(lián)通道受體復(fù)合體，中樞內(nèi)源性遞質(zhì)GABA可作用于突觸后膜受體位點(diǎn)，使受體興奮，Cl-通道開放，Cl-內(nèi)流，使細(xì)胞處于超極化狀態(tài)，從而抑制細(xì)胞的興奮性，出現(xiàn)抑制性效應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜或意識消失作用。GABAA受體復(fù)合體是由α、β和γ三個亞單位構(gòu)成的五角形糖蛋白復(fù)合體，并構(gòu)成跨膜配體閘門Cl-通道，β亞單位又包括β1、β2和β3亞基，研究發(fā)現(xiàn)與麻醉作用最密切的是β2或β3亞基。該受體亞單位含有Cl-通道、GABA結(jié)合位點(diǎn)和其他受體活性物質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)。臨床常用的靜脈麻醉藥，如巴比妥類（barbiturates）、苯二氮卓類（benzodiaz-epines）以及丙泊酚（propofol）等均有其相應(yīng)的結(jié)合位點(diǎn)，可以與受體結(jié)合，使受體興奮，Cl-通道開放而產(chǎn)生相應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制效應(yīng)。γ-羥基丁酸是γ-氨基丁酸的中間代謝物，γ-羥丁酸鈉（sodium γ-hydroxybutrate）注射后可通過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要作用于大腦皮質(zhì)的灰質(zhì)、海馬旁回和邊緣系統(tǒng)的GABAA受體而發(fā)揮中樞抑制效應(yīng)。雖然各種麻醉藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有較大差異，但都能產(chǎn)生類似的麻醉作用。這一點(diǎn)以往被認(rèn)為是麻醉藥物非特異性作用機(jī)制假說的一個佐證。但現(xiàn)在從另一個角度來看，不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物作用在同一受體復(fù)合體的不同結(jié)合位點(diǎn)，使受體產(chǎn)生類似的功能變化，恰是對非特異性作用機(jī)制的一個有力支持。巴比妥類藥物可與受體的相應(yīng)位點(diǎn)結(jié)合，使GABA結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)量增加，減慢內(nèi)源性遞質(zhì)GABA受體的解離，從而延長Cl-通道的開放時間，增加Cl-的內(nèi)流。所謂使GABA結(jié)合位點(diǎn)增加是巴比妥類藥物與受體結(jié)合后，使原低親和力的GABA結(jié)合位點(diǎn)向高親和力狀態(tài)轉(zhuǎn)化，從而使GABA結(jié)合位點(diǎn)數(shù)量上升。巴比妥類藥物還可以改變其他結(jié)合位點(diǎn)如苯二氮卓類藥物結(jié)合位點(diǎn)的活性狀態(tài)，這也是它和其他靜脈麻醉藥物產(chǎn)生協(xié)同作用的機(jī)制所在。苯二氮卓類藥物可與受體復(fù)合體中的苯二氮卓位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)GABA與低親和力的GABA位點(diǎn)結(jié)合，增加Cl-的內(nèi)流。與巴比妥類不同的是苯二氮卓類藥物是增加Cl-通道開放的頻率，而不是影響通道平均開放的時間。另外其對GABAA受體無直接興奮作用。丙泊酚也可以與GABAA受體復(fù)合體中相應(yīng)的位點(diǎn)結(jié)合，但與苯二氮卓類等藥物不在同一位點(diǎn)。

丙泊酚可以直接興奮GABAA受體，也可以增加內(nèi)源性遞質(zhì)GABA與受體的親和力，使Cl-通道開放的頻率加快，促進(jìn)Cl-的內(nèi)流。在GABAA受體的突觸前膜還分布有α2腎上腺素能受體，可樂定（clonidine）、右旋美托咪定（dexmedeto-midine）等受體激動劑可使此受體興奮，增加突觸前膜GABA的釋放，從而促進(jìn)GABAA受體的抑制性功能。另外，依托咪酯（etomidate）和甾類靜脈麻

醉藥孕烷醇酮（pregnanonlone）等均可通過影響GABAA受體，影響新皮層的整合作用而產(chǎn)生麻醉效應(yīng)。

二、NMDA受體

NMDA受體是中樞興奮性氨基酸受體的亞型之一，由五個亞單位組成，其五個亞單位包繞著一個中央離子通道，允許Ca2+、K+、Na+離子通過，內(nèi)源性遞質(zhì)谷氨酸和天門冬氨酸能激活此受體。此受體廣泛分布于大腦皮質(zhì)、丘腦、海馬、紋狀體及脊髓等部位，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的興奮性傳導(dǎo)通路。NMDA受體興奮可使受體復(fù)合體中的Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流。細(xì)胞內(nèi)Ca2+達(dá)一定濃度時，激活一氧化氮（NO）合成酶產(chǎn)生NO，NO使鳥苷酸環(huán)化酶活性增高，細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）增加而產(chǎn)生一系列的生理效應(yīng)。產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腰部脊髓NMDA受體的非競爭性拮抗是氯胺酮麻醉作用的主要機(jī)制。研究顯示，氯胺酮的麻醉、鎮(zhèn)痛及遺忘等藥理作用至少部分是通過此受體的阻滯而實(shí)現(xiàn)的。另外，丙泊酚同樣也能抑制NMDA受體，產(chǎn)生中樞抑制作用。

三、阿片受體

阿片類藥物通過興奮脊髓及脊髓以上中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體而產(chǎn)生其藥理作用。阿片受體由四個主要亞型組成：μ受體與脊髓以上水平的鎮(zhèn)痛、呼吸抑制有關(guān)；κ受體與鎮(zhèn)靜和脊髓水平的鎮(zhèn)痛有關(guān)；δ受體與鎮(zhèn)痛及行為、精神反應(yīng)相關(guān)；σ受體與幻覺反應(yīng)和呼吸刺激相關(guān)。阿片藥物根據(jù)其作用的受體亞型不同而顯示不完全相同的藥理作用。盡管氯胺酮的藥理作用被認(rèn)為主要通過NMDA受體阻斷來實(shí)現(xiàn)，但也有證據(jù)證明氯胺酮也可通過阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，其對阿片受體的親和力比對NMDA受體弱10倍，但納洛酮不能逆轉(zhuǎn)氯胺酮的鎮(zhèn)痛作用。對嗎啡耐受的動物對氯胺酮的敏感性也降低。苯二氮卓類藥物的藥理作用中也有與阿片受體相關(guān)的成分，研究顯示納洛酮可拮抗地西泮的意識消失作用，動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)納洛酮可逆轉(zhuǎn)地西泮引起的鼠翻正反射的消失作用。

四、α2腎上腺素能受體

α2腎上腺素能受體在人體內(nèi)廣泛分布，既存在于突觸后膜，也存在于突觸前膜，且可進(jìn)一步分為三種亞型：α2A，α2B及α2C。α2受體被激活后可產(chǎn)生如下效應(yīng)：抑制腺苷酸環(huán)化酶，降低目標(biāo)調(diào)控蛋白的磷酸化；激活鉀通道，使細(xì)胞膜超極化，產(chǎn)生突觸后抑制；抑制神經(jīng)末梢電壓依賴性鈣通道的鈣內(nèi)流，從而抑制遞質(zhì)的釋放，產(chǎn)生突觸前抑制。因此，中樞的α2腎上腺素能受體的興奮可以產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮的作用。α2受體興奮可使細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性降低，環(huán)磷酸腺苷（cAMP）生成減少，從而降低cAMP依賴性蛋白激酶活性，使細(xì)胞興奮性降低。α2受體的興奮還使K+外流增加，細(xì)胞膜呈現(xiàn)超極化而使其興奮性傳導(dǎo)受阻。研究顯示α2受體激動劑的鎮(zhèn)靜、催眠作用與藍(lán)斑核有關(guān)。藍(lán)斑核是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺素能受體分布最豐富的部位，含有眾多的α2受體。藍(lán)斑核與睡眠/清醒的轉(zhuǎn)換、定向能力、傷害性刺激傳導(dǎo)等神經(jīng)生理活動密切相關(guān)。此部位的腎上腺素能神經(jīng)元能使大腦皮質(zhì)等上位中樞產(chǎn)生興奮和覺醒狀態(tài)。α2受體的活化，能使抑制腎上腺素能神經(jīng)元活動的中間神經(jīng)元活化，從而使藍(lán)斑核腎上腺素能神經(jīng)元的活動受到抑制，起到鎮(zhèn)靜的作用。正如前文所述，分布于GABAA受體突觸前膜的α2受體還參與GABA釋放的調(diào)節(jié)作用。

參考文獻(xiàn)

[1]何洹，施沖.靜脈麻醉藥物腦保護(hù)作用的研究進(jìn)展[J].中國微侵襲神經(jīng)外科雜志，2008年02期.

[2]劉俊杰等.現(xiàn)代麻醉學(xué).第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1997.925.