清宮長春片生產工藝研究

摘要：目的：清宮長春片生產工藝研究和設計。方法：通過對清宮長春片從前處理提取過程到產品包裝結束的整個生產過程的工藝參數及質量指標的研究、分析，擇優選擇好的生產工藝參數及過程控制指標。結果：通過對清宮長春片生產工藝過程的研究和分析，確定了清宮長春片詳細的生產工藝參數及過程控制指標；結論：建立了清宮長春片詳細的生產工藝，豐富了該品種的劑型，增加了患者選擇機會，從而確保上市藥品質量。

關鍵詞：生產；工藝研究；設計

【中圖分類號】R926 【文獻標識碼】A 【文章編號】1672-8602（2015）01-0043-02

前言：清宮長春膠囊收載于衛生部藥品標準中藥成方制劑第17冊，標準號為WS3—B—3323—98，該產品在國內已有銷售。

一、生產工藝研究

1.處方及制法

本品主要由人參、當歸、白芍、 天冬、牛膝、茯苓、五味子、石菖蒲、枸杞子、麥冬、地黃、熟地黃、遠志、復盆子、杜仲、木香、花椒、菟絲子（制）、地骨皮、山藥、山茱萸（制）、柏子仁、澤瀉、肉叢蓉等二十四味藥組成，主要工藝為：取人參粉碎成細粉；其余當歸等23味粉碎成粗粉，加入45%乙醇6倍量浸泡12～24小時，加熱回流3小時，濾過，藥渣再加45%乙醇5倍量回流2小時，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮成相對密度1.35～1.40（60℃測），加入人參細粉，混勻，在70℃，-0.07MPa的條件下真空干燥，粉碎，加入淀粉，混勻，制成顆粒，干燥，加入羧甲淀粉鈉和滑石粉，混勻，壓制成1000片，包薄膜衣，即得。

2.工藝優選的試驗方法、數據、結論

2.1劑型選擇依據

清宮長春片為清宮長春膠囊改劑而來，原劑型為膠囊劑，應用于臨床多年，療效確切，公司為了開拓市場、滿足不同患者的需求，以中醫藥理論為指導，根據藥物的功能主治以及主要有效成分，擬制成片劑，可以為廣大患者提供新的劑型選擇。

2.2藥材標準來源與檢驗依據

（1）藥材的來源

處方中所有藥材均購于成都市中藥材公司，經鑒定，全部符合《中國藥典》版一部的有關各項規定。

（2）藥材的炮制

菟絲子（制）：取凈菟絲子，照鹽水炙法（《中國藥典》一部附錄Ⅱ D）炒至微鼓起。

山茱萸（制）：取凈山萸肉，照酒燉法或酒蒸法（《中國藥典》一部附錄Ⅱ D）燉或蒸至酒吸盡。

2.3工藝路線的設計

本制劑按國家食品藥品監督管理局頒布的《藥品注冊管理辦法》的中藥注冊分類第8類“改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑”項下的技術要求進行研制，對原劑型工藝不進行質的變化，通過試驗優化了生產工藝，使其符合本廠的實際生產情況。

2.4人參粉碎工藝研究

在試驗中考察了藥材的出粉率，試驗方法為：取人參100g粉碎成細粉，過100目篩，收集細粉，計算出粉率。平行試驗三次，三次收得的細粉分別為94.7%、93.8%、95.1%，其出粉率依次為94.7%、93.8%、95.1%。由此可得，出粉率均高于90%，因此規定出粉率不得低于90%，所得細粉備用。

2.5乙醇提取工藝研究

原清宮長春膠囊工藝中已經有比較詳細的提取工藝條件，因此，在此次劑改過程中，根據原工藝條件，進行了三批試驗，以確定工藝是否穩定可行。

試驗方法：按處方量稱取當歸等23味藥粗粉三份，加45%乙醇6倍量浸泡12～24小時，加熱回流3小時，濾過，藥渣再加45%乙醇5倍量回流2小時，濾過，合并濾液，濾液回收乙醇并濃縮至500ml，精密吸取20ml，放置于干燥至恒重的蒸發皿內，用水浴蒸干后，再在105℃干燥3小時，放在干燥器中放冷，取出，稱重，計算收膏率，三次出膏率分別為17.3%、16.6%、17.2%。以上試驗結果表明，醇提液出膏率約為17%。

2.6除雜工藝研究

本品為固體制劑，藥液除去較大的固體微粒即可。本工藝結合大生產的實際情況，確定除雜工藝為：當歸等23味藥材醇提取液采用板框壓濾除雜（內墊300目濾布）。

2.7濃縮與干燥工藝研究

根據原工藝條件，乙醇提取液減壓回收乙醇，濃縮。在研究過程中，對濃縮程度進行了考察，以60℃測得的相對密度為指標，并結合稠膏性狀，最終確定濃縮工藝條件。

試驗方法：分別取乙醇提取液各 3份，每份1000ml，（70℃， -0.07MPa）條件下減壓濃縮，分別濃縮至相對密度為1.10～1.15，1.20～1.25，1.35～1.40（60℃測），考察稠膏性狀為：相對密度為1.10～1.15的稠膏狀狀為較稀，易流動；相對密度為1.20～1.25稠膏狀狀較稀，易流動，相對密度為1.35～1.40稠膏狀狀不易流動，但可以攤平，便于干燥。根據以上結果，當稠膏濃縮至相對密度1.35～1.40（60℃測）時，稠膏性狀良好，利于干燥。

生產中常采用的干燥方式有常壓干燥法、真空減壓干燥法、噴霧干燥法、一步制粒干燥等方法。真空干燥與常壓干燥相比較，具有干燥溫度低，干燥速度快，產品呈松脆的海綿狀，易于粉碎等優點。

本工藝采用真空減壓干燥法干燥。通過考察，確定生產條件為：將減壓濃縮后的稠膏與人參等藥材細粉混合均勻，在（70℃，-0.07MPa）的條件下真空干燥。

2.8制劑成型工藝研究

將真空干燥后的干膏粉碎，過100目篩，收集細粉，稱重，計算出粉率，相同干燥粉碎后收得的細粉分別為192.4kg、191.6kg、190.4kg，根據收得細粉計算出的出粉率依次為96.2%、95.8%、95.2%，由上述統計數據分析可得，出粉率均高于95%，因此規定出粉率不得低于95%。

藥粉制成顆粒后，能夠降低吸濕性，并能增加流動性。本試驗選用淀粉作為稀釋劑和崩解劑，采用85～90%乙醇濕法制粒，并對淀粉用量進行了考察，具體表現為淀粉用量為10%制成的軟材性狀較松散，制粒稍難；淀粉用量為25%時制成的軟材性狀良好，易制粒；淀粉用量為30%時制成的軟材性狀良好，同時也易制粒。 由以上述試驗結果可以看出，當加25%淀粉制粒時，已經可以得到較好的軟材，制粒也容易，因此，選擇加入25%淀粉制粒。

在制備過程中，須對半成品粒度及流動性進行質量控制，為此測定了細粉的休止角、臨界相對濕度。

（1）測定休止角

顆粒的流動性用休止角（α）來表示。

測定方法：將干凈的漏斗固定于水平放置的繪圖紙上，漏斗下口距繪圖紙的距離為H，把干顆粒倒入漏斗直至漏斗的出口與圓錐尖端接觸，量取圓錐體底部直徑（2R）及圓錐高（H），根據α=arctangH/R計算出α。測得3批顆粒的流動性試驗結果分別為37.6α（°）、37.4α（°）、37.3α（°），三次測定結果的平均為37.4α（°），由上述試驗結果可知，顆粒休止角約為37.4o，流動性較好，為進一步增加顆粒流動性，可在壓片前加適量滑石粉作為潤滑劑，使易于壓片。

（2）顆粒的吸濕性

在中藥固體制劑過程中經常發生半成品吸濕現象。水分對固體制劑穩定性的影響很大，往往是引發其他變化的前提條件。而生產環境的濕度對顆粒在制備、分裝過程中發生吸濕現象影響又最大。故，為防止生產過程中中藥制劑顆粒吸潮，測定了顆粒的臨界相對濕度，為在顆粒分裝車間作好相對濕度控制提供了參考依據。測定方法：取半成品顆粒14份，分為2組，每組7份，每份約2g，放置于干燥至恒重的稱量瓶中，精密稱定，打開稱量瓶，分別放入不同濕度的玻璃干燥器中層，在恒溫箱中溫度為25℃放置168小時后，取出稱量瓶，加蓋后精密稱定，計算樣品的水分含量。結果見表下。以水分百分含量為縱坐標，相對濕度為橫坐標作曲線，結果見圖 。

由上述圖表可見，相對濕度在52%以下時，顆粒的吸水率較小，相對濕度52%以上時，顆粒的吸濕性有了明顯增加。同時，根據試驗過程中顆粒的吸濕曲線顯示，該品種的臨界相對濕度為52%。因些，在制粒、分裝的過程中，車間的環境濕度必須控制在52%以下，以減少濕度對藥物性質及穩定性的影響。

2.9 壓片工藝研究

（1）崩解時限考察

為保證片劑崩解合格及壓片時顆粒流動性，顆粒在壓片時加2.5%潤滑劑滑石粉，結果表明2.5%滑石粉能充分保證顆粒良好的流動性。為考察是否需要在壓片前加崩解劑，對所得顆粒直接壓片，并考察所得素片崩解時限。

方法：取顆粒適量，加2.5%滑石粉作為潤滑劑，混勻，壓片，測定所得素片崩解時限。所測六片素片崩解時限分別為45min、49min、54min、52min、46min、50min，平均崩解時限為49.3min 。根據上述結果，雖然以所得顆粒直接壓片所得素片崩解符合藥典規定，在60min內完全崩解，但崩解時間偏長，因此，考慮在壓片前再加適量崩解劑，以降低崩解時限。

（2）崩解劑篩選

對常用的片劑崩解劑淀粉，羧甲基淀粉鈉，羧甲基纖維素進行種類篩選以及用量進行了篩選，結果見表9。

從上述試驗結果可以看出，加5%羧甲基淀粉鈉崩解效果較好，因此，選擇崩解劑種類為羧甲基淀粉鈉，用量為5%即可。

（3）片重計算

按照研究所得清宮長春片工藝方法提取藥物，乙醇提取液過濾，濃縮干燥處理后，固形物收率約為17%，即一個處方量的藥材經提取除雜后可以得到的浸膏粉量為：580×17%=98.6g。另加100g的人參細粉，則總浸膏量約為200g，制粒時加入25%淀粉量為50g，壓片時加入5%羧甲淀粉鈉12.5克，2.5%滑石粉6.25克。則總重量為268.75g，壓制成1000片，則每片約0.27g。

2.10 包衣工藝研究

薄膜包衣是近30年發展起來的一種新的包衣技術。由于它具有比糖衣片增重少、包衣時間短、防潮性好、生物利用度高等優點，已被越來越多的廠家所采用。歐巴代是先進的薄膜包衣材料，它是包含了適合的聚合物、增塑劑、著色劑的粉狀固體。相對其他包衣材料具有防潮效果好、操作方便、生產效率高的優勢。經篩選實驗，我們選用歐巴代OY-c型，與素片總重量比為30g：1000g，采用95%乙醇為溶劑，包衣液濃度為12%，其防潮、掩蓋不良氣味、避免揮發性成分的損失效果較理想。

2.11 選擇包裝材料

本品選擇目前中成藥常用的密封性較好的藥品包裝用鋁箔/藥用PVC硬片作為包裝材料，可滿足包裝要求。

3 中試生產工藝

（1）中試生產數據

按照制成10000片的數量來計算。優先選擇工藝條件好的進行，連續試制三個批次的中試樣品，三個批次產品中試試驗的理論成品量均為10000片，而實際成品量分別050801：95560片，050802：9570片；050803：9610片，其成品率依次分別為95.6%、95.7%、96.1%。通過數據統計與分析，中試生產的三批樣品結果均較穩定，說明工藝穩定可行。

（2）中試樣品質量檢查

通過對三個批次中試樣品的檢驗，共結果表明，該產品質量均符合質量標準的規定。

三、結束語

通過對以上研究工作進行總結，可見清宮長春片生產工藝符合要求可行，質量可控，包裝材料選擇符合要求，產品質量基本穩定。本品以充分滿足患者對不同劑型的需求為研究目的，通過改變劑型將臨床常用藥清宮長春膠囊研制成清宮長春片，同時保證其生產工藝無質的改變，其研究目的明確，研究成功會產生較大經濟效益，促進經濟的發展。

參考文獻

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