西黃膠囊輔助乳腺癌患者全程化療的臨床研究

張杰 張穎 孟惠彥 李航 楊帥 姚天 張風華

乳腺癌是嚴重威脅女性健康的常見的惡性腫瘤之一。目前，乳腺癌的治療主要是以手術為主，聯合化學治療、放射治療、分子靶向治療及中醫中藥治療等的綜合治療，然而化學藥物治療所帶來的毒副反應較大，使患者體力狀況明顯下降，導致患者的依從性降低，對于臨床療效造成負面影響，而且嚴重影響患者的生存質量［1］。近年來，文獻報道中藥抗腫瘤的基礎研究及臨床研究逐漸增多，機制及優勢逐漸被人們認識［2］。針對乳腺癌患者輔助治療的西黃丸是源于清代王洪緒的《外科證治全生集》，曾記載是古代治療“乳巖”的重要方劑［3］;而西黃膠囊是在西黃丸祖方的基礎上經現代工藝將西黃丸中乳香和沒藥通過β-環糊精包埋技術處理后制成，因此對胃腸道刺激減輕，增加了抗腫瘤療效。目前，國內關于西黃膠囊輔助乳腺癌患者全程化療療效的報道較少。本研究是一項臨床前瞻性研究，旨在評價西黃膠囊輔助乳腺癌患者全程化療的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

所有病例來源于2012年9月至2014年8月河北省人民醫院普外一科收治的90 例經術后病理證實的乳腺癌患者，按隨機數字表法分為治療組和對照組，治療組45 例(浸潤性導管癌35 例;浸潤性小葉癌10 例)，年齡31 ～69 歲，平均年齡50.6 歲;Ⅰ期11 例，Ⅱ期25 例，ⅢA 期9 例。對照組45 例(浸潤性導管癌34 例;浸潤性小葉癌11 例)中，年齡29 ～68 歲，平均年齡50.2 歲;Ⅰ期14 例，Ⅱ期22 例，ⅢA 期9 例。(所有分期均依據2014 版乳腺癌NCCN 指南)。

1.2 治療方法

對照組及治療組均應用AC ×4→T ×4(吡柔比星+環磷酰胺→多西他賽)方案化療，具體用藥方案如下:前4 周期:注射用環磷酰胺(Cyclophosphamide for Injection 江蘇恒瑞醫藥，批號H32020875)600 mg/m2靜脈滴注;注射用吡柔比星注射液(Pirarubicin Hydrochloride for Injection 深圳萬樂藥業，批號H10930105)25 ～40 mg/m2靜脈滴注。于化療第1 天使用，21 天為1 周期，共進行4 次。患者于化療藥物靜點前均給予托烷司瓊注射液5 mg 靜脈注射預防嘔吐，給予地塞米松注射液5 mg 靜脈注射防止過敏。序貫后4 周期:多西他賽(Docetaxel for Injection 江蘇恒瑞醫藥，批號H20020543)75 mg/m2靜脈滴注，在給予多西他賽滴注前1 天服用地塞米松片16 mg，連用3 天，同樣靜點化療藥前給予托烷司瓊注射液5 mg 靜脈注射預防嘔吐，給予地塞米松注射液5 mg 靜脈注射防止過敏。靜點多西他賽時，給予心電監護，尤其是首次靜脈注射，防止過敏性反應發生。21 天為1個周期，共4 個周期。而治療組在化療當天開始應用西黃膠囊(江蘇萬邦醫藥，批號Z61020121)，8 粒/次，2 次/天。

1.3 納入標準

(1)患者均經術后病理診斷證實;(2)乳腺癌分期為ⅠA 期～IIIA 期者(僅T3N1M0，無需術前新輔助化療者);(3)能夠耐受化療;(4)預計生存期大于6個月;(5)年齡18 ～70 歲。

1.4 排除標準

(1)未能完成8 周期化療者;(2)化療期間曾服用其它中藥或中成藥時間大于1 周者;(3)年齡小于18 歲或大于70 歲者;(4)合并有重要臟器功能障礙者，如肝、腎、心臟等器官衰竭者;(5)無明確病理學診斷者;(6)合并嚴重的糖尿病、自身免疫性疾病等;(7)合并嚴重精神疾病及精神失常者。(8)Ⅲ期及Ⅳ期中需要術前新輔助化療的患者。

1.5 療效及不良反應標準

1.5.1 體力狀況 以卡勞夫斯基(Kanorfsky)評分為標準評定。治療后較治療前增加10 分以上者為提高，減少10 分以上者為下降，介于兩者之間為穩定［4］。

1.5.2 生活質量 生活質量以FACT-B(Functiond Assessment of Cancer Therapy-Breast)評估。該量表從以下幾個方面進行測定:身體狀況、社會/家庭狀況，情感狀況，功能狀況等，每個指標均采用5 級評分法:根本不、有一點、有些、相當、非常;正向條目直接記0 ～4 分，各條目相加得分越高，說明生活質量越好［5］。

1.5.3 化療毒副反應 采用WHO 抗癌化療毒性反應分度標準。治療期間患者主要發生的毒副反應主要為白細胞減少、貧血、血小板減少、以及惡心嘔吐等胃腸道反應，以及肝臟轉氨酶升高以及心肌酶異常變化。

1.6 統計方法

所得數據均采用統計學軟件SPSS 13.0 進行分析處理，表示體力狀況的計數資料采用百分比表示;組間比較采用χ2檢驗。表示生活質量評分的計量資料采用±s表示，組間比較采用配對t 檢驗;表示化療副反應情況的計數資料用秩轉換的非參數檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 體力狀況

治療組提高、穩定和下降分別為17.8%(8/45)、60%(27/45)和22.2% (10/45);對照組分別為4.5%(2/45)、53.3%(24/45)和42.2%(19/45)。經統計學處理有顯著差異(P =0.037)，與對照組相比，治療組體力狀況明顯改善。

2.2 生活質量

治療組化療期間加用西黃膠囊各方面情況明顯好轉，治療前后身體狀況(P =0.009)、情感狀況(P =0.007)、社會/家庭狀況(P =0.013)、功能狀況(P=0.046)經統計學處理均有顯著性差異(P ＜0.05);而對照組單純化療后各方面情況下降，其中身體狀況(P = 0.028)、社會/家庭狀況(P =0.044)、情感狀況(P = 0.042)、功能狀況(P =0.006)經統計學處理有顯著性差異(P ＜0.05)，說明乳腺癌患者全程化療期間同時服用西黃膠囊可明顯改善患者的生活質量。

表1 兩組治療前后生活質量對比情況(±s，n=45)

表1 兩組治療前后生活質量對比情況(±s，n=45)

評估指標 時間 治療組 P 值 對照組 P值身體狀況 治療前治療后16.47 ±4.58 15.16 ±4.49 0.009 16.02 ±4.93 16.89 ±4.23 0.028社會/家庭狀況治療前治療后14.02 ±5.01 15.11 ±4.82 0.007 16.695.472 15.56 ±4.98 0.044情感狀況 治療前治療后17.07 ±4.52 15.80 ±4.11 0.013 15.00 ±4.77 15.91 ±4.69 0.042功能狀況 治療前治療后14.67 ±4.74 15.33 ±5.19 0.046 17.11 ±4.30 15.89 ±4.45 0.006

2.3 西黃膠囊對于化療毒副反應作用的結果

化療后治療組與對照組的血紅蛋白含量變化有統計學差異(P =0.002，P ＜0.05)。化療后兩組的血小板含量變化無統計學差異(P =0.081，P＞0.05)。白細胞含量變化有統計學差異(P =0.049，P ＜0.05)。化療后胃腸道反應持續時間組間比較，差異具有統計學意義(P =0.038，P ＜0.05)。根據以上結果，加用西黃膠囊可以明顯減輕乳癌患者化療造成的貧血，白細胞減少，但對于血小板的減少則無明顯作用;同時服用西黃膠囊還可以顯著縮短化療藥物造成的惡心、嘔吐等消化道反應持續時間。對于肝臟轉氨酶升高以及心肌酶異常變化則無明顯影響。

表2 兩組患者治療前后毒副反應對比情況(n=45)

3 討論

西黃丸又稱犀黃丸，是由牛黃、麝香、乳香和沒藥為原料制成的中成藥。牛黃有清熱解毒、化痰散結的功效。麝香有活血散結、通經活絡作用。二藥合用，相得益彰，故化痰、解毒、散結效著。加之乳香、沒藥有活血散瘀、消腫生機、止痛的作用［6］。故西黃膠囊抗腫瘤的機制是清熱解毒與活血化瘀相結合，對于因情志抑郁史，致氣與痰結、肝氣郁滯、經絡不通而致的“乳巖”有效［7］。既往一些基礎研究表明了西黃丸中的各種成分的抗腫瘤作用，以現代醫學的實驗研究從深層次揭示了其抗腫瘤作用機制。例如:汪世元等［8］發現體外培育牛黃能使人肝母細胞瘤HepG2 細胞膜皺縮、核碎裂，最終形成凋亡小體，認為牛黃具有誘導腫瘤細胞凋亡的作用。孟照華等［9］研究表明麝香實驗組小鼠的癌瘤小、質量輕、小鼠生存期延長，證實其抑瘤作用。該實驗結果初步證明麝香可提高荷瘤小鼠非特異性免疫功能。張勇等［10］用乳香提取物作用于HL-60細胞株，結果表明，該提取物不但在一定濃度范圍內可抑制體外細胞株增殖，而且能下調血管內皮生長因子的表達及蛋白分泌。沒藥主要成分為樹脂、樹膠和揮發油中β-欖香烯對多種腫瘤細胞的增殖均有抑制作用［11］。

目前，中醫藥主要作為惡性腫瘤化療的輔助治療，目的在于盡可能有效改善化療期間患者的體力狀況及減輕毒副反應，提高患者的生活質量［12］。西黃膠囊是在西黃丸的基礎上經現代工藝改造后的成藥，國內有關西黃膠囊輔助乳腺癌患者全程化療的前瞻性研究較少。洪日等［1］在將西黃丸用于中晚期乳腺癌治療中，隨訪發現接受西黃丸輔助治療的治療組KPS 評分較未接受西黃丸治療的對照組顯著升高，患者體力狀況顯著改善。治療組病灶穩定率顯著升高。證實了西黃丸在中晚期乳腺癌患者中的治療作用。肖瑯等［13］在肺癌放化療時加用西黃膠囊，結果表明治療組在臨床癥狀、生存期、生活質量方面改善明顯高于對照組。同樣彭明娥等［14］證實西黃膠囊可顯著改善大腸癌患者的生活生存質量。筆者的研究表明，化療加用西黃膠囊治療組生活質量各方面情況明顯改善;同時治療組中因化療造成的貧血、白細胞減少均較對照組明顯減輕;并且可以顯著縮短化療藥物造成的惡心、嘔吐等消化道反應時間。這與西黃膠囊應用于其他類型腫瘤臨床研究結果相一致，充分證實了西黃膠囊作為輔助治療的抗腫瘤效應。當然，筆者的研究尚需要進一步延長隨訪時間，以評估西黃膠囊對于乳腺癌化療患者的遠期療效。

綜上所述，本研究表明乳腺癌患者全程化療期間聯合西黃膠囊可以顯著改善患者的體力狀況、生活質量及減輕化療造成的毒副反應，值得臨床推廣、應用。

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