“膀胱癌濕熱瘀毒蘊積病因病機與其有氧糖酵解代謝異常相關(guān)”假說的提出

郭文鵬 戎志斌 尚業(yè)

腫瘤是危害人類生命的嚴(yán)重疾病之一，在中國，腫瘤引起的死亡率在所有疾病中排第二位，目前主要采用手術(shù)、化療、放療和生物治療等綜合措施，但其療效難以令人滿意［1］。

中醫(yī)認(rèn)為腫瘤的發(fā)生是內(nèi)因(正氣不足、七情內(nèi)傷、臟腑功能失調(diào))與外因(外邪、飲食不節(jié))等多種病因綜合作用的結(jié)果。人體正氣虛損之后，外邪乘虛而入，導(dǎo)致機體臟腑氣血陰陽失調(diào)，出現(xiàn)氣滯血瘀、痰濕結(jié)聚，熱毒內(nèi)蘊等病理變化，日久而成積塊。因此，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中“虛、痰、瘀、毒”是其主要病因病機，而正氣虛弱是疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。《靈樞·水脹》中也記載“寒氣客于腸外，與衛(wèi)氣相搏，氣不得榮，因有所系，癖而內(nèi)著，惡氣乃起，息肉乃生”，闡明“惡氣起”是腫瘤發(fā)生前必有的一種病理狀態(tài)，是直接推動腫瘤發(fā)生的致病因素。“虛、痰、瘀、毒”只有和機體相互作用產(chǎn)生“惡氣”后，才能導(dǎo)致腫瘤［2-3］。

筆者前期對膀胱癌的研究中，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解代謝異常過程可提供其持續(xù)生長的物質(zhì)(核酸、磷脂、氨基酸、乳酸等)和能量(ATP)，并且和細(xì)胞生長環(huán)境中的H+、HCO3-、O2等密切作用。結(jié)合中醫(yī)腫瘤學(xué)“虛、痰、瘀、毒”的辨證認(rèn)識和膀胱的臟腑特性，本文提出“膀胱癌濕熱瘀毒蘊積病因病機與其有氧糖酵解代謝異常相關(guān)”的假說。

1 中醫(yī)對膀胱癌病因病機認(rèn)識

1.1 中醫(yī)古籍中有關(guān)膀胱癌的記載

中醫(yī)古籍中無膀胱癌這一病名，但卻有類似病癥記載。《素問·氣厥論》:“胞移熱于膀胱，即癃血溺血。”《素問·至真要大論》:“歲少陽在泉，火淫所勝，民病溺赤。”描述膀胱癌常見的血尿癥狀。《備急千金要方》:“熱結(jié)下焦則為溺血，令人淋閉不通。”《醫(yī)宗金鑒》:“膀胱熱結(jié)，輕者為癃，重者為閉。”描述膀胱癌“熱結(jié)癃閉”的病因病機。《素問·靈蘭秘典論》:“膀胱者，州都之官，津液藏焉，氣化則能出矣。”指出膀胱為津液會聚之所，津液得腎之氣化則上潤膚臟，下出水道。若膀胱熱結(jié)癃閉，則致機體代謝之毒物積聚，久而成癌。

1.2 膀胱癌濕熱瘀毒蘊積病因病機

本文收集近幾年文獻中已報道的膀胱癌臨癥經(jīng)驗，按照病因病機、治則治法、藥方和地域等因素，對其進行分類、統(tǒng)計和分析，以便找到在治療膀胱癌臨癥經(jīng)驗中的共性和有差別的地方，結(jié)果見表1。可以看到現(xiàn)有膀胱癌臨癥經(jīng)驗對其病因病機的認(rèn)識主要集中在濕、熱、瘀、毒等方面。而且通過研究分析發(fā)現(xiàn)，雖然南北方在地理位置和氣候上有差別，但其病因病機卻基本相同，不同的是在治則治法上，由于南方氣候較北方潮濕炎熱，因此更注重清熱化濕。

表1 文獻中膀胱癌臨癥經(jīng)驗統(tǒng)計分析

在中醫(yī)腫瘤“痰、瘀、毒”基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)有膀胱癌臨癥經(jīng)驗，本文提出“膀胱癌濕熱瘀毒蘊積病因病機”。

2 腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解代謝異常

2.1 Warburg 效應(yīng)

正常細(xì)胞在有氧條件下是通過有氧氧化來分解葡萄糖以獲取能量，只有在低氧時才止步于糖酵解，因為正常細(xì)胞中糖酵解是一個產(chǎn)能效率很低的代謝過程。而腫瘤細(xì)胞無論氧氣存在與否都主要依賴糖酵解進行代謝，消耗大量葡萄糖并產(chǎn)生乳酸，這一現(xiàn)象在20世紀(jì)由德國著名生物學(xué)家Otto Warburg 發(fā)現(xiàn)，故稱為Warburg 效應(yīng)［11］。

2.2 腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解代謝異常研究

腫瘤細(xì)胞通過有氧糖酵解供給自身生長所需核酸和氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)，并主要受糖酵解和磷酸戊糖途徑調(diào)控(圖1)［12］。PI3K-Akt-mTOR 通路、轉(zhuǎn)錄因子c-MYC，HIF-1 等對糖酵解進行正向調(diào)控，而p53 則對糖酵解進行負(fù)向調(diào)控［13］。腫瘤細(xì)胞中PI3K 被活化并將其底物二磷酸磷脂酰肌醇磷酸化為三磷酸磷脂酰肌醇，從而激活A(yù)kt，使細(xì)胞周期素上調(diào)促進細(xì)胞增殖，并通過增加葡萄糖攝取，加強糖酵解和ATP 生成，維持腫瘤細(xì)胞生長。mTOR 位于PI3K-Akt 信號通路下游，介導(dǎo)營養(yǎng)物質(zhì)攝取、能量代謝、細(xì)胞生長和增殖的調(diào)控［14］。c-MYC 是由原癌基因c-MYC 編碼的結(jié)構(gòu)為螺旋—環(huán)—螺旋亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子，是細(xì)胞增殖生長代謝的主要調(diào)節(jié)因子及生長因子刺激的早期應(yīng)答因子之一。King 等［15］研究發(fā)現(xiàn)c-MYC 可通過聚集多種E 盒結(jié)合蛋白，進一步激活HIF-1 的表達，上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運體、己糖激酶、醛縮酶及乳酸脫氫酶而激活糖酵解通路，從而制造腫瘤細(xì)胞生長所必需的營養(yǎng)物質(zhì)。

圖1 腫瘤細(xì)胞糖代謝通路及獲能方式示意圖［12］(HK，己糖激酶;PFK，6 磷酸果糖激酶1;GAPDH，甘油醛;LDH，乳酸脫氫酶;PPP，磷酸戊糖代謝通路)

3 “膀胱癌濕熱瘀毒蘊積病因病機與其有氧糖酵解代謝異常相關(guān)”假說

由以上內(nèi)容可知，從傳統(tǒng)中醫(yī)對腫瘤“惡氣乃起、息肉乃生”和“虛、痰、瘀、毒”的病因病機認(rèn)識，到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腫瘤“有氧糖酵解代謝異常”的研究證明，有異曲同工之妙，均提示:機體內(nèi)在微環(huán)境發(fā)生改變，出現(xiàn)有害物質(zhì)積聚，從而導(dǎo)致癌變。但是，針對論證“中醫(yī)腫瘤病因病機與腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解代謝異常相關(guān)”的理論認(rèn)識目前尚未見報道。

3.1 “膀胱癌濕熱瘀毒蘊積病因病機與其有氧糖酵解代謝異常相關(guān)”內(nèi)在理論聯(lián)系

臨床實踐證明“濕熱瘀毒蘊積”只是膀胱癌病因病機中的一環(huán)，其地位也會隨著腫瘤的發(fā)生發(fā)展而變化，因此筆者認(rèn)為:在“濕熱瘀毒蘊積”與機體發(fā)生相互作用促使腫瘤產(chǎn)生的過程中，必定有“中間環(huán)節(jié)”，直接作用于細(xì)胞自身，從本質(zhì)上將正常細(xì)胞變?yōu)橹铝黾?xì)胞，從而破壞細(xì)胞外圍生長微環(huán)境，逃避機體免疫系統(tǒng)監(jiān)控。糖代謝是正常細(xì)胞生長所需能量(ATP)的最主要來源，而腫瘤細(xì)胞生長則通過有氧糖酵解的方式獲取ATP，最符合“中間環(huán)節(jié)”的特性。并以此探究“膀胱癌濕熱瘀毒蘊積和腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解代謝異常相關(guān)”理論依據(jù)，從本質(zhì)上理清和發(fā)現(xiàn)中醫(yī)腫瘤發(fā)生發(fā)展的病因病機。

3.2 “膀胱癌濕熱瘀毒蘊積病因病機與其有氧糖酵解代謝異常相關(guān)”辯證統(tǒng)一

結(jié)合中醫(yī)五行學(xué)說，按照濕、熱、瘀、毒和有氧糖酵解異常的辯證特性，本文其與五行一一對應(yīng)(圖2):濕具有潤下之用，故屬水;熱具有炎上之性，故屬火;瘀具有生長之質(zhì)，故屬木;毒具有生化承載之名，故屬土;而“金曰從革”，因此比照有氧糖酵解代謝異常導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)部及微環(huán)境發(fā)生變化變革之意，其性屬金。從而辨證地把“濕、熱、瘀、毒”和“有氧糖酵解代謝異常”歸類起來，依據(jù)相生相克、相乘相侮探索和闡述它們之間在中醫(yī)腫瘤微環(huán)境內(nèi)的相互影響和作用機制。

圖2 膀胱癌濕熱瘀毒與其有氧糖酵解代謝異常五行關(guān)系示意圖

3.3 “膀胱癌濕熱瘀毒蘊積病因病機與其有氧糖酵解代謝異常相關(guān)”假說的提出

本文以傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)整體觀念和辨證論治為指導(dǎo)思想，根據(jù)中醫(yī)古籍經(jīng)典對膀胱“州都之官，津液藏焉，氣化則能出矣”的臟腑特性描述和膀胱“熱結(jié)癃閉，致機體代謝毒物積聚，久而成癌”的發(fā)生機制推測，在中醫(yī)腫瘤“痰、瘀、毒”等病因病機基礎(chǔ)上，并參考國內(nèi)中醫(yī)界前輩的臨癥經(jīng)驗，筆者認(rèn)為“濕熱瘀毒蘊積”為膀胱癌主要病因病機理論依據(jù)充分、可行。

從邏輯上看，“濕熱瘀毒蘊積”是導(dǎo)致膀胱癌產(chǎn)生的病因，膀胱癌是“濕熱瘀毒蘊積”作用的結(jié)果。即在膀胱癌的發(fā)生機制中，“濕熱瘀毒蘊積”只是產(chǎn)生腫瘤的要素，這些要素怎樣導(dǎo)致機體產(chǎn)生腫瘤，其中隱藏的機制值得進一步研究。大量臨床實踐認(rèn)為“濕熱瘀毒蘊積”只是膀胱癌病因病機中的一環(huán)，其地位也會隨著腫瘤的發(fā)生發(fā)展而變化，因此筆者認(rèn)為:在“濕熱瘀毒蘊積”與機體發(fā)生相互作用促使腫瘤產(chǎn)生的過程中，必定有“中間環(huán)節(jié)”，對于這個環(huán)節(jié)進行探討有助于中醫(yī)對腫瘤發(fā)生發(fā)展機制產(chǎn)生新的認(rèn)識。

該“中間環(huán)節(jié)”必定是牽一發(fā)而動全身，關(guān)乎細(xì)胞存亡;也必定是直接作用于細(xì)胞自身，從本質(zhì)上將正常細(xì)胞變?yōu)橹铝黾?xì)胞，從而破壞細(xì)胞外圍生長微環(huán)境，逃避機體免疫系統(tǒng)監(jiān)控。

糖代謝是正常細(xì)胞生長所需能量(ATP)的最主要來源，而腫瘤細(xì)胞生長則通過有氧糖酵解的方式獲取ATP，因此糖代謝異常最符合“中間環(huán)節(jié)”的特性。通過筆者前期對腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解代謝異常及其對細(xì)胞微環(huán)境改變的影響，有理由相信:膀胱癌濕熱瘀毒蘊積和腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解代謝異常存在極大的相關(guān)性，探究其中隱藏的分子機制將有助于從本質(zhì)上理清和發(fā)現(xiàn)中醫(yī)腫瘤發(fā)生發(fā)展的病因病機。

綜上，本文提出“膀胱癌濕熱瘀毒蘊積病因病機與其有氧糖酵解代謝異常相關(guān)”的假說。《素問·靈蘭秘典論》曰:“至道在微，變化無窮，孰知其原!”希望通過提出和闡明該假說，對膀胱癌濕熱瘀毒蘊積病因病機與其有氧糖酵解代謝異常相關(guān)性有更深認(rèn)識，為中醫(yī)腫瘤學(xué)研究的多學(xué)科合作帶來新嘗試，也為其它腫瘤問題提供一種參考模式，最終從本質(zhì)上理清和發(fā)現(xiàn)“其原”，即中醫(yī)對腫瘤發(fā)生發(fā)展的病因病機新的認(rèn)識，以便進一步探究其中隱藏的與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的深層次分子機制。

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