胃癌m icroRNA表達譜分析及其意義

宋雅琴 溫旺榮

·綜述·

胃癌m icroRNA表達譜分析及其意義

宋雅琴 溫旺榮★

胃癌是一種高度惡性的腫瘤，由于缺乏靈敏與特異的早期診斷措施，導致胃癌的死亡率逐年上升。microRNA（m iRNA）是近年來發現的一類非編碼單鏈小分子RNA，其通過參與對靶基因的調控而影響細胞的生理及病理過程。m iRNA表達失調會導致疾病的發生。研究顯示異常表達的m iRNA在胃癌增殖、侵襲與轉移中起著重要的作用，為胃癌的早期診斷和預后提供潛在的敏感的生物標志物。本文就此方面作一綜述。

胃癌；miRNA；分子診斷

胃癌（gastric cancer，GC）是世界上最常見的惡性腫瘤之一。據世界衛生組織公布的統計數據顯示，2012年全球胃癌新發病例95.2萬，死亡病例72.3萬，其中我國新發病例達40萬，死亡病例達16萬［1］，嚴重危害我國人民的身體健康。由于絕大多數胃癌患者早期缺乏特異性的臨床表現，求醫時往往已進展至中晚期，即使進行根治性手術復發率也很高，預后差，導致胃癌死亡率較高。早期胃癌通常預后良好，5年生存率高達90％［2］，故早期診斷成為改善患者預后的關鍵。因此尋找一種高靈敏性和特異性的胃癌早期診斷標志物至關重要。胃癌的發生是一個多步驟、多因素的復雜漸進過程，它常發生在多年慢性炎癥浸潤刺激的胃里，并導致胃炎、胃粘膜萎縮和腸上皮化生，危險因素包括高鹽飲食、十二指腸胃反流和幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染，這些因素與其他環境因素及遺傳因素一起導致了胃癌的發生，其中有致癌作用的m iRNA表達量升高和抑癌作用的m iRNA表達量降低。m iRNA在胃癌的發病、進展及預后中起著類似致癌基因或抑癌基因的作

用。因此，miRNA可能為胃癌的早期診斷和治療提供有前途的潛在生物標志物和治療靶點。但m iRNA表達調控網絡、生物學功能及其與胃癌的關系等仍有許多機制有待闡明，需要進行更深入的研究。

1 miRNA在胃癌中的差異表達

有研究［3－6］表明，多種miRNA的表達水平在胃癌組織或細胞中有不同程度的上升或下調，說明miRNA的異常表達與胃癌的發生發展密切相關。下面就一些參與胃癌形成的m iRNA進行闡述。

1.1 在胃癌發生中起致癌作用的m iRNA

m iR-21位于17q23處，是研究最多的m iRNA之一，在一系列實體腫瘤中表達升高，如胃癌［3－6］，乳腺癌［7］、非小細胞肺癌［8］、結腸直腸癌等［9］，且與癌癥的發生、發展及預后密切相關。m iR-21在胃癌細胞中表達顯著升高，并參與調控多種抑癌基因的表達。Cao等［3］利用實時定量PCR檢測46例胃癌組織和相應正常胃粘膜組織的m iR-21表達水平，結果顯示有92％的胃癌組織中m iR-21表達升高。過表達的miR-21通過堿基配對的方式結合到抑癌基因程序性細胞死亡因子4（programmed cell death 4，PDCD4），抑制PDCD4蛋白的表達，促進了胃癌細胞增殖。有研究者［4］通過熒光素酶報告基因實驗發現，轉染人第10號染色體缺失的磷酸酶張力蛋白基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN），m iR-21通過翻譯水平上靶向調節PTEN蛋白的表達而影響胃癌細胞的增殖，說明PTEN是m iR-21的靶基因，m iR-21還可以通過作用于PTEN激活胃癌細胞的生長信號通路，進而抑制腫瘤細胞的凋亡［5］。另有研究［6］顯示胃癌組織高表達的m iR-21在胃癌發生中起著致癌作用，其表達升高促進癌細胞的浸潤擴散和淋巴結轉移，但與患者生存期關系不大。近期報道指出，在胃癌組織中m iR-106可以直接靶向作用于基質金屬蛋白酶組織抑制因子2（matrixmetalloproteinases tissue inhibiting factor 2，TIMP2），降低其表達水平，進而促進腫瘤的轉移和遷移［10］。基質金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）是基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）的抑制劑，可降解細胞外基質（extracellularmatrix，ECM）和基底膜，是腫瘤轉移的先決條件［11］。另外m iR-17-5p／20a在胃癌中有著類似的機制，m iR-17-5p／20a的過表達可以促進胃癌細胞浸潤和遷移［12］。

1.2 在胃癌發生中起抑癌作用的m iRNA

m iR-148a在胃癌的不同階段低表達，其作用類似于腫瘤抑制基因，即使在早期胃癌，m iR-148a也會顯著降低，并且腫瘤分期越晚，m iR-148a表達降低越明顯［13］。因此m iR-148a可作為胃癌早期診斷與進展期檢測的生物標志物。進一步研究表明，胃癌中的m iR-148a低表達是由于基因的啟動子區域發生了DNA甲基化使其活性降低，進而抑制胃癌細胞增殖［13－15］。基因啟動子區域的CpG島是甲基化發生的主要位點，其參與基因表達的調控機制，調節紊亂即DNA甲基化對促進胃癌的發生發展起著重要的作用［14］。Yan等［14］通過實驗證實，在胃癌組織中，DNA甲基轉移酶1（DNA methyltransferase，DNMT1）在胃癌中高表達導致miR-148a的CpG島異常高甲基化，使miR-148a表達沉默。而減少Runt相關轉錄因子基因3（runt-related transcription factor 3 gene，RUNX3）的表達使m iR-148a在胃癌中的過表達［15］，提示DNMT1和RUNX3可能作為m iR-148a調控DNA甲基化的靶點。也有研究［16］發現m iR-375在大部分胃癌患者中出現了明顯的下降。在體外實驗中，增加胃癌細胞MGC-803中m iR-375的表達量，腫瘤生長受抑制，說明m iR-375具有抑癌基因的功能，其作用靶點是JAK激酶2（janus kinase 2，JAK2）。還有研究［17］發現胃癌組織高表達的m iR-375負向調控抑癌基因人類表皮生長因子受體2（human epidermal grow th factor receptor 2，ERBB-2），m iR-375過表達對胃癌細胞BGC-823的抑制作用可以被ERBB-2的過表達所逆轉，說明m iR-375在胃癌的發生發展中的抑癌作用。

2 與感染相關的致胃癌作用的miRNA

胃癌的發病是多因素、多步驟的過程，幽門螺桿菌Hp感染與EB病毒（epstein-barr virus，EBV）感染是誘發胃癌重要的危險因素。

2.1 與Hp感染相關的致胃癌作用的m iRNA

已有研究證實Hp持續感染會導致慢性胃炎，而多年來保持沉默進展可能會導致更嚴重的疾

病，如胃腺癌［18］。Hp感染胃黏膜上皮細胞的主要天然免疫方式是通過細胞核因子kappa B（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信號活化使生長因子表達增加，而miR-146a對Hp感染引起的NF-κB信號活化起到負調控的作用［19］，促進Hp感染誘發胃癌。目前認為細胞毒素相關蛋白A（cytotoxin-associated gene A，Cag A）陽性的Hp菌株與胃癌的發生發展關系密切，Cag A致病島是Hp的主要致病高危因子之一。通過對Hp感染的Cag A陽性的胃癌細胞進行研究，發現Cag A升高的胃黏膜病變細胞中miR-let-7的啟動子高度甲基化，降低miR-let-7的表達，提高Zeste同源增強子2（enhancer of zeste homologue 2，EZH2）和DNMT3B的活化，再經Ras信號通路激活癌基因C-myc，使病變細胞不斷增殖形成腫瘤［20］。Hp感染胃粘膜細胞會誘導m iR-222的表達，抑制伴有kazal基序富含半胱氨酸的逆轉誘導蛋白（reversion-inducing cysteine-rich protein w ith kazalmotif，RECK）基因的表達，促使胃癌細胞在體內增殖，導致癌細胞轉移擴散［21］。PTEN作為m iR-222的靶基因，也可能抑制胃癌細胞的增殖［22］。說明miR-222參與Hp相關因素的胃致癌作用。也有研究顯示一些miRNA在Hp感染后已經上調，如m iR-142-5p和m iR-155［23］。以上數據顯示Hp感染可能通過改變一些m iRNA的表達引發胃癌。

2.2 與EBV感染相關的致胃癌作用的m iRNA

EBV與胃癌的發生也存在著密切的聯系，研究證實，EBV感染相關m iRNA能夠幫助胃癌細胞逃脫宿主的免疫監視，促進癌細胞生長，抑制癌細胞凋亡［24］。研究人員［25］發現，在EBV感染的胃癌組織中，miR-200a／b的表達水平明顯低于正常胃粘膜組織，導致腫瘤上皮細胞E-鈣粘蛋白（E-cadherin）低表達，而胃癌組織中E盒結合鋅指蛋白1（Zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEBl）和ZEB2高表達，致使腫瘤細胞間的黏附能力降低，侵襲力增強。他們的研究提示，m iR-200a／b是E BV感染引起胃癌的發生發展進程中重要的組成部分。因此潛伏的EBV感染引起的m iR-200a／b下調是EBV致胃癌作用的主要機制之一。

3 與胃癌化療和預后相關的miRNA

3.1 與胃癌化療相關的m iRNA

化療是治療胃癌的主要手段之一，但目前癌細胞對化療藥物耐藥性或多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR）的產生使腫瘤對化療不敏感，導致治療失敗。m iRNA可通過調節胃癌耐藥基因影響胃癌耐藥。據報道［26］，胃癌組織高表達的miR-27a刺激腫瘤細胞增殖并導致胃癌，抑制胃癌細胞MGC-803中m iR-27a表達能增強化療藥物對胃癌細胞生長的抑制作用，提示miR-27a可能作為胃癌的治療靶點。另有研究［27］顯示m iR-27a能負調控P-21基因并間接上調P-糖蛋白（P-glycoprotein）和細胞周期蛋白D1（cyclin D1）在胃癌中的表達，降低m iR-27a的表達可增加阿霉素在胃癌細胞中的積累并減少其排出，抑制胃癌細胞的耐藥性。Wu等［28］發現m iR-129-5p在MDR的胃癌細胞株中呈低表達，而恢復m iR-129-5p的表達可以增強癌細胞對化療藥物的敏感性，誘導細胞凋亡，進一步研究證實m iR-129-5p是通過作用于ABC轉運蛋白（ATP-binding cassette transponer）（ABCB1，ABCC5，ABCG1）參與調節腫瘤細胞凋亡。提示在胃癌中上調或下調m iRNA可部分逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥表型，增加其對化療藥物的敏感性，這對尋找新的分子治療靶標，指導臨床用藥有重要意義。

3.2 與胃癌預后相關的m iRNA

胃癌的預后主要取決于胃癌是否復發及轉移，一些特殊的m iRNA異常表達與胃癌的復發和轉移密切相關，說明它們可能作為有意義的胃癌預后標志物。有研究發現，在88％的胃癌患者中m iR-221的表達較對照組顯著上調，m iR-221的過表達顯示胃癌的局部侵犯及淋巴轉移，m iR-221的高表達對胃癌患者的總生存期是一個不利的預后因素［29］。表明m iR-221可作為胃癌一個潛在的診斷和預后指標。另外，有研究指出胃癌患者血清中m iR-196a含量升高會導致胃癌的復發［30］。m iR-196a／196b在胃癌組織中高表達，會導致根蛋白（radixin）水平降低，促進胃癌細胞遷移和入侵［31］。m iR-196a還可以結合CDK抑制蛋白p27（CDK inhibitory protein p27，p27kip1）的3′非編碼區域來抑制p27kip1的表達，進而促進胃癌的發生發展［32］。這些研究提示在胃癌組織中高表達的m iR-196a／196b加速癌細胞浸潤侵襲和淋巴結遠處轉移，對胃癌的預后判斷有一定參考價值。有實驗證明，胃癌組織中低表達的m iR-125-3p的患者更易

發生淋巴結轉移，且生存期明顯縮短，說明m iR-125-3p能夠作為獨立的預測胃癌整體生存期和無病生存期的預后因子［33］。

4 用于胃癌診斷與監測的循環miRNA

循環miRNA指存在于血液等體液的細胞外游離的miRNA循環，它在經過反復凍融后提取，依然穩定存在，是用于惡性腫瘤診斷和監測的非常好的標志物。多數研究［34－35］得到的結論說明，將腫瘤組織和外周血中m iRNA的表達譜進行比較，外周血m iRNA能較好地反應組織m iRNA改變。miRNA可以從癌細胞釋放到周圍環境中，腫瘤相關血漿或血清miRNA都源于壞死或凋亡的腫瘤細胞以及具有主動分泌功能的腫瘤細胞［34］。Tsujiura等［34］利用m iRNA芯片對69例胃癌患者的血漿標本進行篩選，發現胃癌患者外周血與健康對照組相比，let-7a明顯下調，而m iR-17-5p，m iR-106a，m iR-106b及m iR-21顯著上調；對比術前術后外周血miRNA的表達，上調的miRNA在術后明顯下降，下調的m iRNA明顯回升；通過分析這5個循環m iRNA的比例，發現m iR-106 a／let-7a的曲線下面積（area under the curve，AUC）最高（0.879），高于傳統標志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）（0.503）和糖類抗原CA19-9（carbohydrate antigen 19-9）（0.600），提示外周血miRNA可以用于胃癌的聯合診斷和病情監測。他們也有研究證實外周血m iR-18a可能作為胃癌潛在的生物標記物，因為m iR-18a在外周血中含量高且在手術后顯著下降（P＝0.0002）［35］。還有研究顯示在胃癌患者的胃液中也有m iRNA，例如m iR-21和m iR-106在胃癌患者的胃液中表達明顯升高，特別是在腸型胃癌標本中m iR-21（ROC面積是0.969）和m iR-106 a（ROC面積是0.871）顯著升高，而在良性病變標本中升高不明顯［36］。提示胃液m iR-21／m iR-106a的水平與胃癌的病理類型和進展相關，胃液m iRNA可作為胃癌潛在的生物標志物以篩查胃癌。2009年Guo［37］等采用miRNA芯片檢測首次在胃癌組織中發現過表達的miR-421，miR-421在73％的胃癌標本中高表達。最近有研究者在胃癌患者胃液［38］及外周血循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTC）中均檢測到miR-421表達顯著升高［39］。Wu等［40］利用生物信息學分析發現caspase-3基因是m iR-421的靶標。高表達的m iR-421能夠通過抑制caspase-3介導的凋亡通路顯著增加腫瘤細胞活性，同時m iR-421能夠降低B細胞淋巴瘤-2（B cell lymphoma-2，Bcl-2）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）的表達，從而促進胃癌細胞增殖和轉移。這些發現將有助于理解miR-421在胃癌中的作用。上述研究說明循環m iRNA可能作為一種有潛力的、敏感的、非侵入性血清診斷標志物對胃癌患者進行篩查。

5 小結

胃癌的早期診斷與預后有很大關系，因此積極尋找一種新的具有高敏感性和高特異性的腫瘤分子標志物對胃癌的早期診斷、治療及預后具有極其重要的價值。m iRNA在胃癌發生發展中起著重要作用，近年來，越來越多的研究發現與癌基因、抑癌基因相關的m iRNA。這些m iRNA通過結合癌基因的靶基因來抑制癌基因，上調抑癌基因表達水平來抑制腫瘤生長、分化、浸潤及轉移，從而為胃癌的早期診斷與治療提供有價值的診斷標志物和治療靶點。因此，m iRNA可能成為將來胃癌診斷高靈敏度與特異度的有潛力的新途徑，這對降低胃癌的發生率和死亡率具有重要意義。循環m iRNA具有非侵入性的特點，其價格相對低廉，為胃癌的無創、實時、動態監測提供新的線索。如果能將這方面的研究轉化為臨床可以應用的方法，將其用于胃癌早期診斷、預后判斷和治療，則更能夠體現其臨床應用價值。

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MicroRNA expression profiling and function in gastric cancer

SONG Yaqin，WEN Wangrong★
（Center of Clinical Laboratory Medicine，the First A ffiliated Hospital of Jinan University，Guangzhou，Guangdong，China，510630）

Gastric cancer is a kind of highly malignant tumor.As the early diagnostic measures are neither sensitivite nor specific，the mortality of gastric cancer is increasing year by year.M icroRNA（m iRNA）is a class of noncoding smallmolecular RNA founded in recent years，which participates in the regulation on target gene and impacts the physiological and pathological process of cells.Illness can be caused by the dysfunctional expression of miRNA.Researches showed that the abnormal expression of m iRNA plays vital roles in the proliferation，invasion and metastasis of gastric cancer.M iRNA may provide potentially sensitive biomarkers for early diagnosis and prognosis of gastric cancer.And these contents w ill be reviewed in this paper.

Gastric cancer；m iRNA；Molecular diagnosis

2011年廣東省科技計劃（2011B031600315）

暨南大學附屬第一醫院臨床檢驗中心，廣東，廣州510630

★通訊作者：溫旺榮，E-mail：wenwangrong＠yeah.net