心臟脫細胞基質在心肌組織工程中的應用

白 睿，劉惠亮

1解放軍總醫院/解放軍醫學院，北京 100853；2武警總醫院 心血管內科，北京 100039

心臟脫細胞基質在心肌組織工程中的應用

白 睿1，劉惠亮2

1解放軍總醫院/解放軍醫學院，北京 100853；2武警總醫院 心血管內科，北京 100039

近年來，心臟脫細胞基質材料成為心肌組織工程領域炙手可熱的明星，其低致敏性和最接近天然的三維結構顯示了其在修復、替代壞死心肌和器官再造方面的廣闊應用前景。本篇綜述著眼于心臟脫細胞基質在心肌梗死治療以及全器官再造等方面的研究，從心臟脫細胞基質的制備、檢測和應用方面進行了系統回顧，并探討該材料今后的應用前景與方向。

心臟脫細胞基質；心肌組織工程；心肌梗死；器官再造

網絡出版時間：2015-04-03 16:33 網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150403.1633.007.html

脫細胞基質是通過物理、化學和生物方法將天然組織的細胞成分全部清除，而完整保留的細胞支架及細胞外基質成分。近年來，脫細胞基質由于最接近天然的組織結構和細胞特定微環境及低致敏性等優點，受到廣大學者的青睞。從1999年O'Brien等［1］開始探索并制備脫細胞基質作為人工主瓣膜以來，研究人員一直在尋求其最佳的制備方法。近10年，心臟脫細胞的方法不斷改善并日益成熟，為其在心肌組織工程方面的應用打下了堅實的基礎。目前，心臟脫細胞基質主要用于體外心臟組織、器官再造以及體內移植研究。本文從心臟脫細胞基質的制備、評價和應用三方面探討該材料的應用前景與方向。

1　心臟脫細胞基質的制備

制備脫細胞基質的基本原理就是利用多種方法將心臟內駐留的細胞成分全部破壞并清除，同時盡可能完整地保留心臟的支架及血管結構和細胞外基質（extracelluar matrix，ECM）成分［包括膠原、糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）、黏連蛋白和多種小分子活性物質等］［2-3］。目前脫細胞常用物理、化學、酶解等方法。通過對這些方法的綜合應用，最終達到破壞細胞膜、清除核酸和其他細胞成分的目的［4］。

1.1 物理洗脫法 物理洗脫即利用冷凍、直接沖洗、超聲法和攪拌法等方法將細胞成分去除。對于較為堅韌的組織（如肌腱、韌帶等），快速冷凍法最為常用［5-6］?？焖倮鋬隹梢允菇M織和細胞內部形成大量冰晶，從而達到迅速破壞細胞膜，使細胞溶解的目的。通過這種暴力的方法破壞細胞還不夠，要徹底洗脫細胞成分，還需再利用沖洗法通過灌流液在器官脈管結構內不斷地循環沖洗，方可達到目的［7］。對于較為柔軟的組織（肺、肝等），直接用沖洗法灌流即可去除大部分細胞成分。另外，超聲和攪拌法通常會結合化學洗脫法一起進行。利用超聲或攪拌首先使細胞物理破碎，再利用化學洗滌劑將破碎的細胞成分逐漸洗脫［8-9］。而心臟是介于堅韌和柔軟之間的器官，其脫細胞通常不會采用過于暴力的方法，以免破壞結構。

1.2 化學洗脫法 可用于洗脫的化學物質種類繁多，最常見的有酸堿洗脫法、高滲-低滲溶液洗脫法和洗滌劑洗脫法。酸堿洗脫的原理均是利用化學酸/堿性環境破壞分子結構，最終達到清除細胞的目的。其中，過氧乙酸是一種薄層組織常用的酸性洗脫劑，它能夠在清除核酸成分的同時較好地保留細胞外基質成分［10-11］。而醋酸則會溶解膠原成分，但對GAG保留較為完整。另外，堿性洗劑（氫氧化鈣、氫氧化鈉、硫化鈉等）作用強烈，對細胞和ECM破壞較大，多被用在真皮組織早期的毛發脫除上［12-13］。高滲-低滲洗脫原理主要是利用高滲鹽溶液溶解DNA，而低滲液使細胞溶解，從而清除細胞成分。在實際應用中，經常將組織在高滲-低滲液中交替浸泡而達到洗脫目的。洗滌劑是指非離子、離子和兩性離子洗滌劑，包括Triton-X100、十二烷基磺酸鈉（sodium dodecyl sulfonate，SDS）等。其作用溫和，易于操作，是目前針對心臟最常用的洗脫法。Triton-X100是代表性非離子洗滌劑，它能有效地分離細胞膜-膜連接和膜-蛋白連接，而對蛋白-蛋白連接破壞較小。實驗中應用Triton-X100洗脫時間差異很大，從幾個小時到幾天不等，這主要是根據具體的器官組織和聯合洗脫效果而定，如果洗脫時間過長，也會對層黏連蛋白和GAG造成破壞［9，14-16］。離子洗滌劑的代表是SDS，它對細胞的破壞作用強于Triton-X100，更適合洗脫較為堅韌的器官。但是使用SDS洗脫必須要更加嚴格地控制時間及濃度，否則SDS容易破壞ECM的超微結構并使生長因子大量流失［17-19］。目前心臟脫細胞多聯合應用SDS和Triton-X100。兩性洗滌劑作用介于上述二者之間，常用的試劑有CHAPS［9］、SB-10、SB16等［20-21］，它們主要用于動脈和神經的脫細胞過程，并且常與Triton-X100聯合應用。

1.3 生物酶洗脫法 生物酶洗脫是利用酶解作用破壞細胞膜從而清除細胞成分的方法。常見的酶試劑有核酸酶、胰酶、膠原酶、Dispase酶等。通常針對不同細胞成分使用對應的酶能夠使其高效降解，另外還可以清除不需要的ECM組分。然而需要注意的是，殘留的酶成分會降解ECM，甚至引起繼發的免疫反應。核酸酶包括DNA酶和RNA酶，是針對核苷酸序列的高效酶，主要用于組織溶解后核酸成分的清除［3，20］。胰酶是一種強效的絲氨酸蛋白酶，對于細胞和GAG破壞效果小，但對膠原和彈力蛋白作用強烈，可用于洗脫的初始階段，用來破壞組織超微結構，以利于其他洗脫劑的滲入，但要避免其對組織的過度破壞。膠原酶可破壞組織結構，只用于不需要保留組織結構的洗脫［22］。

以上幾種脫細胞方法各有優缺點，實際應用中為了達到理想洗脫效果，通常會采用聯合洗脫策略。另外，根據洗脫目的選擇適當的洗脫策略，在洗脫過程中逐漸摸索最佳的濃度和時間是脫細胞過程最重要的環節之一。

2　心臟脫細胞基質的評價

心臟脫細胞是否成功，主要從以下幾個方面評價：細胞成分是否被完全清除、心臟ECM成分水平如何、心臟三維結構和脈管結構是否保存完整等。細胞成分的清除是脫細胞最重要的目的之一，殘余的細胞成分會在體外培養細胞時引起細胞相容性問題，在體內應用時引發宿主免疫反應，其中最主要的是一些雙鏈DNA成分。雖然很難做到完全清除，但必須小于一定比例才不會引起前述問題。一般可以利用檢測試劑盒將脫細胞基質中DNA提取出來，分光光度儀半定量檢測，或免疫熒光染色（DAPI/H&E）后在顯微鏡下觀察。目前公認的安全標準：1）干重每毫克ECM中雙鏈DNA重量＜50 ng；2）免疫熒光染色（DAPI/H&E）后顯微鏡下無可見的細胞核成分［23］。確認細胞成分清除后，制備的心臟脫細胞基質ECM成分是否得以最大程度保留就成為我們接下來關心的問題。心臟ECM包括膠原、GAG、彈力蛋白、纖維蛋白、層黏連蛋白和生長因子等，目前并沒有各個成分含量的統一標準，每個實驗團隊通過不同的脫細胞方法得到的數值也不盡相同，但我們可以通過Western blotting、ELASA檢測、質譜分析等方法對各個成分做初步的定量分析，根據實驗目的判斷制備的脫細胞基質是否能夠滿足需要。

在全器官再造研究中，能夠完整保留全心臟脫細胞基質三維骨架結構和脈管結構是再細胞化的首要前提，也是全器官再造的最大亮點。一般可通過大體觀察，或利用顯微鏡/掃描電鏡觀察評價心臟脫細胞基質的三維拓撲結構及脈管結構，還可以通過主動脈逆行灌流的方法將染料從主動脈注入，心臟的各級脈管結構即可清晰地顯示出來。

3　心臟脫細胞基質在心肌組織工程研究中的應用

目前，脫細胞基質在心肌組織工程上的應用主要分為3個方向：1）基于脫細胞基質片層的“創可貼”心肌組織工程研究；2）基于脫細胞基質的可注射性心肌組織工程研究；3）基于心臟全器官脫細胞-再細胞化的人工心臟再造研究。

3.1 基于脫細胞基質片層的“創可貼”心肌組織工程研究1999年，O'Brien等［1］利用脫細胞基質制備人工主動脈瓣膜，并成功移植入山羊體內，由此開啟了人們對脫細胞基質應用的探索之路。之后，人們陸續將脫細胞基質應用于各個領域。2011年，Godier-Furn é mont等［24］將人骨髓干細胞加入生長因子TGFβ，種植在心臟脫細胞基質-纖維蛋白水凝膠片層上，構建了“創可貼”式心肌補片，首次將脫細胞基質應用于心肌梗死的干細胞治療。研究表明，工程心肌組織片層能夠促進旁分泌因子如生長因子的分泌，由此加強了干細胞的生長和分化，并明顯增加了心肌梗死部位新生血管的生成。同年，Ng等［25］研究了人胚胎干細胞以及人胚胎干細胞來源的間充質干細胞在心臟脫細胞基質是的生長分化。在靜置培養兩周后，干細胞開始表達心肌細胞特異性標志，由此證明了脫細胞基質能夠促干細胞向心肌分化。然而將該材料植入大鼠體內后，卻發現表達心肌標記物的心肌片層并沒有收縮功能。因此，關于利用脫細胞基質構建心肌組織片層的研究還有很多問題需要明確，如怎樣使干細胞在脫細胞材料上更好地分化并具有功能性將成為未來研究的重點方向。

3.2 基于脫細胞基質的可注射性心肌組織工程研究 脫細胞-再細胞化心肌片層只能用于外科治療修復心肌，在臨床上創傷大、風險高，應用受到很大限制。而可注射性水凝膠則能通過內科微創注射的方法將材料或者細胞遞送到心肌梗死部位，其微創、安全、可控性強等優點大大擴展了脫細胞基質材料在臨床的應用。水凝膠種類繁多，常見的有藻酸鹽、纖維蛋白水凝膠、膠原、殼聚糖、脫細胞基質等。其中，脫細胞基質材料致敏性低，含有豐富的生物活性成分，其水凝膠形式能夠作為可注射性支架材料攜帶干細胞，不但能夠提供最天然的細胞外微環境，而且可以提高干細胞在體內的滯留率，調節其生物學行為。2009年，Singelyn等［26］首次將心臟脫細胞基質制備成水凝膠形式，詳細測定了水凝膠中各個成分及其含量，并證明了其良好的生物相容性，揭示了其巨大的臨床應用潛力。2011年，Duan等［27］進一步將心臟脫細胞基質水凝膠（ECM）與Ⅰ型膠原（collagen，COL）復合培養人胚胎干細胞，研究表明，與單純膠原相比，ECM∶COL=3∶1（V∶V）時干細胞表達心肌細胞標記物cTnT明顯升高。而且肌鈣蛋白Ⅰ和細胞連接蛋白Cx43的表達增高也證明了ECM能夠促進干細胞的成熟，另外，ECM培養的胚胎干細胞中具有功能收縮特性的細胞數量明顯增多且收縮力增強，也表明了ECM使分化成熟的胚胎干細胞具備良好的收縮功能。2012年，Seif-Naraghi等［28］用心包脫細胞基質水凝膠攜帶肝素結合生長因子，證明了可注射材料能夠使生長因子在缺血心肌組織內有效滯留，并顯著加強了心肌梗死區域新生血管的形成。次年，該團隊進一步證實了可注射性脫細胞基質水凝膠在心肌梗死治療方面的安全性及有效性［29］。同年，Singelyn等［30］用NOGA-guided MyoStar導管在大鼠心肌梗死部位注射心臟脫細胞基質水凝膠，結果表明，注射部位內源性心肌細胞明顯增加，且具有良好的收縮功能，并成功應用于豬心肌梗死模型上，為脫細胞基質進一步的臨床應用打下了基礎。

3.3 基于心臟全器官脫細胞-再細胞化的人工心臟再造研究 對于終末期心衰的患者，器官移植是唯一有效的治療方法。然而供體短缺和受體免疫排斥反應都制約著器官移植的發展。近年來，基于心臟全器官脫細胞-再細胞化的人工心臟再造研究的出現和發展，給心衰終末期患者帶來了新的希望。2008年，Ott等［7］首次報道了大鼠心臟的成功再造，一舉震驚世界。他們首先對大鼠心臟進行脫細胞處理：利用1% SDS+1% Trion-X100聯合洗脫，從主動脈逆行灌注，SDS持續12 h灌注后，可見大鼠心臟逐漸透明，1% Trion-X100灌注0.5 h后，H&E染色及電鏡觀察可見心臟的細胞成分基本完全洗脫，瓣膜及血管結構完整，由此成功制備了心臟全器官脫細胞支架。該團隊在此基礎上，將原代大鼠心肌細胞作為種子細胞，通過主動脈灌注和多點注射將細胞種植在脫細胞支架上。培養4 d后，再細胞化的人工心臟開始出現搏動，8 d后即能實現初步的泵血功能-相當于成年大鼠左心室射血分數的2%或人類胎兒（約4個月）左心室射血分數的25%。此實驗的成功為此后器官再造的探索注入了一針強心劑，之后諸多全器官再造的實驗如雨后春筍般涌現出來。2010年，Wainwright等［31］在Ott團隊的基礎上改進了心臟全器官脫細胞的洗脫方法，為脫細胞基質的進一步應用奠定了基礎。2011年，Akhyari等［32］將自動控制系統引入全器官脫細胞，實現了時間、溫度等條件的精確控制，大大提高了脫細胞的效率和穩定性。2012年，Patel等［33］分析了脫細胞基質的3D結構、幾何構成、組成成分和血管結構，并開始探索全器官脫細胞基質對干細胞的影響。他將人骨髓干細胞作為種子細胞種植于心臟全器官脫細胞基質中，結果表明，脫細胞基質可以促進干細胞的黏附、排列和生長分化。鑒于干細胞在器官再造方法的巨大優勢，2013年，Lu等［34］進一步將人iPS細胞種植于全器官脫細胞基質中，構建出具有一定電生理特性和搏動功能的心臟，進一步發展了脫細胞基質在干細胞治療方面的應用。

雖然上述研究取得了一些令人鼓舞的結果，但如今再造心臟的功能水平還與天然心臟有著不小的差距，要將人工心臟應用于臨床，我們還有很長的路需要探索。近年來，導電納米材料成為組織工程領域炙手可熱的明星，其憑借納米級的尺徑、良好的機械特性與優異的導電特性在與脫細胞基質結合后將有廣闊的應用前景。2014年，Shevach等［35］就將人大網膜脫細胞基質與導電納米材料（納米金顆粒）結合，用于心肌細胞的培養。結果表明，納米金顆粒不僅增強了脫細胞基質的機械強度，更促進了心肌細胞在脫細胞基質上的生長以及電化學偶聯的發育成熟。脫細胞基質材料與納米材料的結合有望成為未來器官再造的新方向，為脫細胞基質的進一步應用奠定了基礎。

4　結語

心臟脫細胞基質材料是近年來新興的生物材料，它擁有極低的致敏性并且保留了除細胞成分以外的幾乎所有生物活性成分和完整的三維結構，因此成為組織工程領域的研究熱點。從2008年Ott等成功制備出心臟脫細胞基質至今，脫細胞方法一直在不斷改進，目前制備的效率和質量較前都有了較大提高，而更加精確可控的方法也在探索中。心臟脫細胞支架材料在心肌組織工程領域應用廣泛，它可與種子細胞共培養后作為心肌補片修復損傷心肌，也可作為可注射水凝膠攜帶/不攜帶種子細胞用于心肌梗死治療，在全器官再造研究中更是扮演著重要的角色。目前作為工程化心肌組織，多項研究表明，脫細胞基質片層/水凝膠在心肌梗死治療中可促進心肌的修復及愈合、血管的再生、干細胞向心肌的分化?？勺⑸湫运z材料由于易于操作、安全性高而成為今后臨床應用的重要方向，而注射方式的選擇優化、種子細胞的選取、脫細胞基質材料的改良都將成為之后研究的重點。在全器官再造的研究中，研究人員已經利用心臟脫細胞基質成功再造出人工心臟，然而，其功能性距臨床需要有一定差距，許多問題還有待解決，如脫細胞基質材料的制備及功能優化、種子細胞的選擇和植入方式、再細胞化的培養方法等。目前已有研究人員利用導電納米材料改性脫細胞基質，并證明了該材料對心肌細胞電生理成熟的促進作用。今后研究的重點仍將放在材料改良與細胞培養等各方面條件的優化上，以期得到更接近天然心臟的再造器官，為其在臨床器官移植或離體藥學實驗等方向的應用奠定基礎。

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Heart decellularized matrix application in cardiac tissue engineering

BAI Rui1， LIU Huiliang2
1Chinese PLA General Hospital/Chinese PLA Medical School， Beijing 100853， China；2Department of Cardiology， General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces， Beijing 100039， China
Corresponding author: LIU Huiliang. Email: rubywhite333@gmail.com

In recent years， heart decellularized matrix has become attractive for its hypoallergenic and native scaffolds with intact 3D anatomical architecture. It shows broad application prospects in the repair or replace of necrotic myocardial and organ engineering. In this review， we focus on the study of heart decellularized matrix in treatment of myocardial infarction and organ engineering，conduct a systematic review from the preparation， testing and application of heart decellularized matrix， and discuss the direction and application way of this material in the future.

heart decellularized matrix； myocardiac tissue engineering； myocardial infarction； organ regeneration

R 318.08

A

2095-5227（2015）07-0755-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.07.030

2015-01-27

全軍醫學科技青年培育項目（13QNP147）

Supported by the Medical Science and Technique Training Foundation for Youths of the Chinese People's Liberation Army （13QNP147）

白睿，女，在讀博士，醫師。研究方向：心血管疾病。Email: 467001365@qq.com

劉惠亮，博士，主任醫師，教授，博士生導師。Email: rubywhite333@gmail.com