胃癌新輔助治療研究進(jìn)展

張 勇，陳 凜

解放軍總醫(yī)院 普通外科，北京 100853

相較于韓國(guó)和日本，我國(guó)缺乏胃癌的國(guó)家篩查計(jì)劃，因此胃癌患者確診時(shí)通常是進(jìn)展期。進(jìn)展期胃癌的5年生存率約40%，而早期胃癌的5年生存率約90%，早期胃癌的淋巴結(jié)受累率為20%或更低[1-4]。這就導(dǎo)致即使我國(guó)已推行了胃癌D2根治術(shù)，我國(guó)胃癌患者的預(yù)后仍然較差。為了改善進(jìn)展期胃癌的預(yù)后，胃癌的新輔助治療在20世紀(jì)80年代末逐漸開展和應(yīng)用。新輔助化療的Ⅱ期和Ⅲ期的臨床研究效果較好，包括高R0切除率和良好的生存率[5-6]。多項(xiàng)新輔助化療的隨機(jī)研究證明，術(shù)前化療優(yōu)于單純手術(shù)治療[7-9]。德國(guó)和荷蘭的兩項(xiàng)臨床研究表明，術(shù)前放化療能達(dá)到較高的完全緩解率并對(duì)總生存率(overall survival，OS)有益[10-11]。本文簡(jiǎn)要概述新輔助放化療在胃癌治療中的趨勢(shì)和發(fā)展前景。

1 新輔助/術(shù)前化療研究

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NCT)指手術(shù)治療前給予的全身性化療，相對(duì)術(shù)后化療有以下優(yōu)勢(shì)[12]：1)患者術(shù)前有更好的一般健康狀況，可以予以全化療劑量；2)尚未因手術(shù)破壞血液供應(yīng)和淋巴血管結(jié)構(gòu)，能夠在化療破壞腫瘤細(xì)胞的過程中起重要作用；3)原發(fā)腫瘤縮小能夠達(dá)到更高的R0切除率；4)微小轉(zhuǎn)移灶可能在早期得到治療；5)腫瘤滅活能減少腹腔腫瘤播散轉(zhuǎn)移可能；6)術(shù)前化療提供了體內(nèi)測(cè)試治療方案敏感性的機(jī)會(huì)；7)最終的術(shù)后治療方案可根據(jù)術(shù)前治療的個(gè)體反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。

根據(jù)3個(gè)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，新輔助化療治療進(jìn)展期胃癌在歐洲已被作為標(biāo)準(zhǔn)治療。在歐洲醫(yī)學(xué)研究會(huì)胃癌輔助化療試驗(yàn)(Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy Trial，MAGIC Trail)中[7]，可切除的胃癌和食管胃連接處腺癌(adenocarcinomaof esophagogastric junction，AEG)被隨機(jī)分為術(shù)前化療組(n=250)和僅手術(shù)組(n=253)。術(shù)前化療組按ECF(表阿霉素、順鉑、5-FU)方案行3周期術(shù)前化療，術(shù)后再行3個(gè)周期化療；手術(shù)組單純行手術(shù)治療。術(shù)后并發(fā)癥和30 d死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(46% vs 45%，5.6% vs 5.9%)?；熃M的病理檢查能夠顯著觀察到降期作用。術(shù)前化療組的總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率(progression free survival，PFS) 較手術(shù)組患者增加(P=0.009，P＜0.001)。術(shù)前化療組5年生存率為36%，而手術(shù)組5年生存率為23%。

法國(guó)的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(FFCD 9703 trial)納入患有可切除的胃癌和食管胃連接處癌的病例，術(shù)前化療方案為2周期的靜滴5-Fu +順鉑，術(shù)后化療給予術(shù)前化療反應(yīng)好或者疾病穩(wěn)定但淋巴結(jié)陽(yáng)性患者[8]。113例患者納入術(shù)前化療組，111例納入單純手術(shù)組，新輔助化療組的R0切除率較單純手術(shù)組高(84% vs 73%，P=0.04)，新輔助化療組的總生存率和無(wú)病生存率(disease free survival，DFS)顯著延長(zhǎng)(P=0.02，P=0.003)，新輔助化療組和手術(shù)組的5年生存率分別為38%和24%。

1999年歐洲癌癥研究和治療組織40954隨機(jī)臨床試驗(yàn)(European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized trial 40954，EORTC 40954)提出了較原有臨床試驗(yàn)更高的手術(shù)質(zhì)量要求和更高的標(biāo)準(zhǔn)化水平[9]。試驗(yàn)中術(shù)前化療方案僅使用順鉑、亞葉酸和5-FU(PLT方案)，僅有局部進(jìn)展期胃癌或食管胃連接處腺癌患者被納入。所有患者入組前均行胃鏡、超聲內(nèi)鏡、腹部CT和標(biāo)準(zhǔn)的腹腔鏡檢查，行標(biāo)準(zhǔn)分期[9]。手術(shù)遵循嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括D2淋巴結(jié)清掃。共入組144例，每組72例，新輔助化療組的R0切除率更高(81.9% vs 66.7%，P=0.036)，淋巴結(jié)陽(yáng)性率較低(38.6% vs 19.1%，P=0.018)。新輔助化療組的OS和DFS延長(zhǎng)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.113，P=0.065)。新輔助化療組的術(shù)后并發(fā)癥和死亡率更高(27.1% vs 16.2%，4.3% vs 1.5%)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。新輔助化療組的中位生存期并無(wú)優(yōu)勢(shì)(64.6個(gè)月vs 52.5個(gè)月，P=0.466)。近來(lái)兩項(xiàng)關(guān)于新輔助化療薈萃分析表明，其能改善生存率，比值比分別為1.32(95% CI：1.07 ～ 1.64；P=0.01)和0.82(95% CI：0.73 ～ 0.91；P=0.000 2)；亞組分析表明，腫瘤位于食管胃連接部的新輔助化療生存率優(yōu)勢(shì)較大(P=0.007)[13-15]。

在前兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)相對(duì)單純手術(shù)能夠體現(xiàn)出其有效性和優(yōu)勢(shì)。EORTC 40954臨床試驗(yàn)結(jié)果也傾向于支持新輔助化療。3個(gè)臨床試驗(yàn)中，新輔助化療組較單純手術(shù)組的術(shù)后并發(fā)癥、死亡率和住院時(shí)間均無(wú)明顯差異。

卡培他濱與奧沙利鉑治療進(jìn)展期胃食管結(jié)合部癌的臨床試驗(yàn)(REAL-2 Trial)研究結(jié)果表明，卡培他濱對(duì)于5-FU、奧沙利鉑對(duì)于順鉑，療效并無(wú)差異，以上藥物在新輔助化療均可以選擇[8,16]。

2 新輔助/術(shù)前放化療研究

許多薈萃分析報(bào)告新輔助放化療能夠增加食管腺癌患者的生存期[17-19]。德國(guó)的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)告了食管胃結(jié)合部腺癌新輔助化療與新輔助放化療治療結(jié)果的比較[10]，其納入患者為局部進(jìn)展期(uT3-4NxM0)的食管胃結(jié)合部腺癌(AEGI-Ⅲ)，患者隨機(jī)分為兩組，分別為新輔助化療組和新輔助放化療組。新輔助放化療組接受2.5個(gè)周期的PLT方案(順鉑，5-氟尿嘧啶，亞葉酸鈣)化療后行手術(shù)治療；新輔助放化療組接受2個(gè)周期PLT方案化療后，再行3周的聯(lián)合放化療(30 Gy，2Gy/次，5次/周，順鉑/依托泊苷)，然后再行手術(shù)。該試驗(yàn)119例可進(jìn)行評(píng)估。兩組的手術(shù)切除率相近(69.5% vs 71.5%)。新輔助放化療組中位生存時(shí)間較長(zhǎng)(33.1個(gè)月vs 21.1個(gè)月，P=0.07)。新輔助放化療組病理完全緩解率高(15.6% vs 2.0%)，淋巴結(jié)陰性率高(64.4% vs 37.7%)，3年生存率高(47.4% vs 27.7%；P=0.07，HR=0.67)，術(shù)后死亡率高(10.2% vs 3.8%，P=0.26)。

近來(lái)荷蘭一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期食管癌新輔助放化療臨床試驗(yàn)(the Chemoradiotherapy for Oesophageal Cancer Followed by Surgery Study，CROSS Trial)探討了新輔助放化療在食管癌和食管胃連接部癌中的作用[11]。納入標(biāo)準(zhǔn)為可切除性腫瘤(T1N1或T2 ～ 3 N0 ～ 1，M0)。新輔助放化療組接受同步放化療-紫杉醇50 mg/m2、卡鉑(AUC=2)(第1、8、15、22和29天)加 放 療(41.4 Gy，1.8 Gy/次，23次，5次/周)，治療結(jié)束6周內(nèi)行手術(shù)治療；手術(shù)組僅接受手術(shù)治療。共納入368例，366例患者資料可進(jìn)行分析，其中75%是腺癌。新輔助放化療組的R0切除率較手術(shù)組高(92% vs 69%，P＜0.001)。新輔助放化療組的完全緩解率為29%，其中腺癌為23%，鱗癌為49%。新輔助放化療組中位生存期明顯好于手術(shù)組(44.9個(gè)月vs 24.0個(gè)月)，總生存期也優(yōu)于手術(shù)組(HR=0.675，95% CI：0.495 ～ 0.871，P=0.003)。術(shù)后并發(fā)癥和住院死亡率兩組無(wú)顯著差異。亞組分析表明，新輔助放化療對(duì)每個(gè)亞組的生存率均有益，特別是對(duì)鱗癌。

3 新輔助治療的地域差異

亞洲和歐美國(guó)家胃癌的治療模式有明顯的不同，亞洲國(guó)家一般采用手術(shù)+術(shù)后輔助化療的模式，而歐美國(guó)家新輔助化療已成為胃癌治療的標(biāo)準(zhǔn)模式。造成治療模式不同的原因，一是亞洲的韓國(guó)、日本因胃癌國(guó)家篩查計(jì)劃，胃癌發(fā)現(xiàn)時(shí)通常較早，而歐美國(guó)家胃癌發(fā)現(xiàn)時(shí)較晚需要通過新輔助治療達(dá)到降期的目的。胃癌的新輔助治療反對(duì)者認(rèn)為，新輔助化療僅僅彌補(bǔ)了手術(shù)清掃范圍的不足[7,20]。EORTC 40954試驗(yàn)也支持這種觀點(diǎn)，新輔助治療對(duì)于淋巴清掃范圍不足的患者更有益[9]。但是在亞洲人群的口服替吉奧用于胃癌輔助化療的臨床試驗(yàn)中(ACTS-GC Trial)，針對(duì)行100%行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)的Ⅱ、Ⅲ胃癌患者，手術(shù)結(jié)合化療其效果較單純手術(shù)效果好[21]。二是腫瘤生物學(xué)的差異-腫瘤位置的不同。亞洲國(guó)家食管胃連接部癌的比例較低[22-23]，而歐美國(guó)家食管胃連接部癌患者比例逐步在增加[24-26]。薈萃分析和大的單中心回顧性研究表明，食管胃連接部癌患者更有可能從新輔助治療中獲益[15,23,27-28]。CROSS試驗(yàn)等臨床試驗(yàn)確定了新輔助放化療在食管胃連接部癌中的作用。三是亞洲與歐美人群對(duì)口服替吉奧的治療效果不同。亞洲人群中使用替吉奧治療胃癌其安全性和效果很好[29-30]，而由于亞洲和歐美人群CYP2A6基因多態(tài)性的差異，導(dǎo)致在歐美人群中替吉奧安全性顯著降低[31]。這導(dǎo)致的含替吉奧治療的方案難以在歐美國(guó)家推廣。

4 結(jié)語(yǔ)

目前，對(duì)于進(jìn)展期胃癌治療模式已得到了一些共識(shí)，包括術(shù)后輔助治療聯(lián)合手術(shù)優(yōu)于單純手術(shù)、新輔助化療治療優(yōu)于單純手術(shù)、新輔助放化療在食管胃連接部癌中優(yōu)于單純手術(shù)等。但仍有許多方面值得進(jìn)一步研究，如新輔助化療的作用、新輔助放化療療效評(píng)估方式等。當(dāng)然設(shè)計(jì)合理、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)更值得期待。

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