腎交感神經刺激對全身交感神經系統的影響

陽 康，黃 兵，廖 凱，薩仁高娃，江 洪

(武漢大學人民醫院心內科，湖北 武漢 430060)

·論 著·

腎交感神經刺激對全身交感神經系統的影響

陽 康，黃 兵，廖 凱，薩仁高娃，江 洪

(武漢大學人民醫院心內科，湖北 武漢 430060)

目的 評價腎交感神經刺激(Renal sympathetic nerves stimulation，RSNS)對全身交感神經系統的影響。方法12只成年雜種犬隨機分為兩組：假手術組(Sham組，n=6)和腎交感神經刺激組(RSNS組，n=6)。RSNS組經左腎動脈外膜給予持續2 h高頻電刺激，刺激參數：頻率20 Hz，脈寬0.1 ms，刺激強度隨血壓進行調整，以保持血壓較刺激前升高10%；假手術組在左腎動脈附近尋找一處體表皮膚給予以同樣2 h高頻電刺激。分別于基礎狀態和2 h刺激末檢測血壓(BP)、心率(HR)、心率變異性(HRV)和血清去甲腎上腺素（NE）濃度。結果與基礎狀態比較，Sham組成年雜種犬2 h末BR、HR、交感神經活性和血清去甲腎上腺素濃度比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。與基礎狀態比較，RSNS可以明顯提高成年雜種犬BR、交感神經活性和血清去甲腎上腺素濃度，差異有統計學意義(P＜0.05)。結論腎交感神經刺激可以明顯提高全身交感神經系統活性。

腎交感神經刺激；全身交感神經系統活性；自主神經系統

腎交感神經消融是目前治療頑固性高血壓的一大突破[1]。研究表明，腎交感神經消融可以降低全身交感神經活性[2]，并可以其他治療其他以交感神經系統的過度激活為特征的疾病，包括慢性心力衰竭[3]、代謝綜合征[4]等。腎交感神經是全身交感神經系統的重要組成部分。阻斷腎交感神經可以降低血壓，心率和交感神經活性，那么在正常生理狀態下刺激腎交感神經是否可以觀察到相反的效果呢？本研究擬探討腎交感神經刺激對全身交感神經系統的影響。

成語中名詞意動用法的現象還有很多，比如“幕天席地”中的“幕”和“席”、“草木皆兵”中的“草”和“木”等，都是名詞的意動用法，都可以按照“認為賓語為謂語”的格式進行解釋。

1 材料與方法

1.1 實驗動物分組及處理 健康成年雜種犬12只，體重14～22kg，均為雄性，由武漢大學人民醫院動物中心提供。實驗動物隨機分為Sham組(6只)和RSNS組(6只)。戊巴比妥鈉30 mg/kg前肢靜脈麻醉，以后每小時追加2 mg/kg維持麻醉狀態。氣管插管接動物呼吸機，分離一側股、動靜脈置入6F鞘管，動脈通道連接壓力換能器監測血壓，靜脈通道用于滴注生理鹽水補液。頸部脫毛備皮消毒后在左側鎖骨上水平暴露左側頸內靜脈備采血標本?？照{室溫控制在25℃～30℃，整個實驗過程中，犬下方放置電熱板以維持犬正常體溫。持續記錄體表心電圖(LEAD2000)。做左腹膜后側面切口，暴露左腎動脈。應用雙極電極，對左腎動脈外膜表面的不同區域(左腎動脈近腹主動脈開口5～10mm處)予以高頻電刺激(20 Hz，0.1 ms，15～25 V)[5]。通過高頻電刺激對血壓的影響判斷電極縫合在左腎動脈外膜的位置，要求刺激后血壓較刺激前升高10%。RSNS組給予持續2 h高頻電刺激。為了保證刺激的有效性，每小時末停止刺激5min，調整電壓強度確定血壓升高達到閾值。假手術組在左腎動脈附近尋找一處體表皮膚給予以同樣2 h高頻電刺激。

1.2 血流動力學檢測 在實驗全程中，采用LEDE2000多導電生理儀連續監測犬的HR、動脈收縮壓(SBP)、舒張壓(DSP)、平均動脈壓(MAP)和Ⅱ導聯心電圖。記錄刺激前的HR、SBP和DSP，將該數值作為基礎值。然后分別記錄刺激1 h、2 h末的HR、SBP和DSP。

1.3 心率變異性檢測 分別于刺激前和刺激2 h后用Holter monitor記錄HRV。采用血壓與心率分析系統，將獲得的512個連續竇性RR間期經快速傅里葉轉換，獲得RR間期功率譜的頻域指標。計算下列參數：非常低的頻率成分(VLF，＜0.04 Hz)，低頻成分(LF，0.04～0.15 Hz)，高頻成分(HF，0.15～0.40 Hz)和LF/HF比值。HF是反映副交感神經活動的指標，LF和LF/HF比值是反映交感神經活動的指標[6]。

本研究發現持續腎交感神經刺激可以明顯升高BR，同時提高HRV反映交感神經活性的指標和血清去甲腎上腺素濃度，提示持續腎交感神經刺激可以明顯提高全身交感神經活性，從而引起血壓升高。

2.3 各組犬血清去甲腎上腺素濃度檢測結果比較 與基礎值相比，RSNS組2 h腎交感神經刺激明顯增加血清去甲腎上腺素濃度[(174.7±51.3)ng/dl vs (246.2±44.5)ng/dl]，差異有顯著統計學意義(P＜0.01)。相反，Sham組血清去甲腎上腺素濃度無明顯變化[(165.9±41.0)ng/dl vs(165.7±31.6)ng/dl]，差異無統計學意義(P＞0.05)。

Chinushi等[5]發現短時間經導管電刺激腎動脈外膜近端部分可引起血壓升高，交感神經活性增強，其效應與刺激腎交感傳入神經是一樣的。在很多以交感神經過度激活為特征的疾病中，腎交感神經是長期持續激活的。在本研究中我們發現，以升高血壓10%的刺激強度持續2 h RSNS可以明顯引起血壓升高，提高HRV反映交感神經活性的指標(LF、LF/HF)和增加血清NE濃度，表明持續RSNS可以明顯提高中樞交感神經活性。

2 結 果

2.2 各組犬心率變異性檢測結果比較 與基礎值相比，RSNS組在腎交感神經刺激2 h后LF值明顯提高[(1.48±0.76)ms vs(3.04±1.71)ms，P＜0.05]，LF/HF比值明顯提高[(1.34±0.58)ms vs(2.12±0.89)ms，P＜0.05]，HF值無明顯改變，差異無統計學意義[(1.11±0.47)ms vs(1.13±0.44)ms，P＞0.05]。相反，Sham組LF值，HR值和LF/HF比值均無明顯變化，差異無統計學意義[(LF1.32±0.72)ms vs(1.35±0.79)ms；HF(1.09±0.55)ms vs(1.27±0.71)ms；LF/HF(1.28± 0.59)ms vs(1.16±0.71)ms，均P＞0.05]，見表2。

表1 各組犬血流動力學指標的檢測結果及其比較(n=6，±s)

表1 各組犬血流動力學指標的檢測結果及其比較(n=6，±s)

注：與基礎值比較，aP＜0.05。1mmHg=0.133 kPa。

項目 組別 基礎值1 h 2 h SBP(mmHg) DBP(mmHg) HR(次/min) RSNS Sham RSNS Sham RSNS Sham 112±6 113±9 69±7 71±7 149±10 152±9 126±13a114±7 81±10a70±6 151±10 150±12 126±14a113±8 82±12a71±6 150±9 152±12

2.1 各組犬血流動力學檢測結果比較 與基礎值相比，RSNS組收縮壓，舒張壓在腎交感神經刺激1 h、2 h末均明顯升高(P＜0.05)，但心率無明顯改變，差異無統計學意義(P＞0.05)。Sham組心率和血壓均無明顯改變，見表1。

表2 各組犬心率變異性檢測結果比較(n=6，±s，ms)

表2 各組犬心率變異性檢測結果比較(n=6，±s，ms)

組別 基礎值 2 h LF HF L/H LF HF L/H RSNS Sham 1.48±0.76 1.32±0.72 1.11±0.47 1.09±0.55 1.34±0.58 1.28±0.59 3.04±1.71a1.35±0.79 1.13±0.44 1.27±0.71 2.12±0.89a1.16±0.71

丈夫：“你什么時候才能燒得出像你媽媽那樣一手好菜？”妻子：“很簡單，等你掙的錢像我爸爸那樣多的時候！”

3 討 論

1.4 血清去甲腎上腺素水平檢測 分別于刺激前和刺激2 h后經頸內靜脈采血，血液標本注入肝素鈉抗凝管中搖勻。室溫靜置10min后以3 000 r/min離心15min，取上清液置于EP管中。所有血清標本在檢測前均放置在-80℃冰箱保存。采用犬酶聯免疫吸附(ELISA)試劑盒檢測血清去甲腎上腺素(南京建成生物工程研究所生產)。

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腎動脈分布有交感傳出和傳入神經[7]。腎交感傳出神經沿腎動脈走行，主要分布于腎血管、腎小管、皮質和髓質腎單位。激活腎交感傳出神經可促進腎素的分泌(β1受體)，增加腎小管對水鈉的重吸收(α1受體)，收縮腎血管(α1受體和Y1受體)，從而減少腎血流量和腎小球濾過率[8-9]。既往研究發現刺激腎交感神經可引起高血壓，部分原因為腎血管流量減少所致[10]。腎交感傳入神經主要分布于腎盂、輸尿管的近端及腎大血管周圍。腎交感傳入神經的節前纖維沿交感干下行，中樞調控區域位于延髓頭端腹外側部。缺血缺氧、氧化應激以及一氧化氮、腺苷等刺激信號可以激活腎交感傳入神經的感受器，從而將這些感覺信息傳遞到中樞神經[11]。刺激腎交感傳入神經通過激活延髓頭端腹外側的神經元增加中樞交感神經活性，引起血管收縮，血壓升高[12-13]。

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腎臟是調節中樞交感神經活性的重要組成部分。Converse等[14]發現終末期腎病患者的肌肉交感神經活性明顯增高，但切除腎臟后可恢復到正常水平。研究證實腎功能不全中存在腎交感傳入神經的激活。在腎衰合并高血壓的大鼠模型中，切除雙側背神經根可以降低血壓[15-16]。對腎內注射苯酚導致腎功能受損的大鼠的腎臟進行去神經術，可抑制血壓升高和下丘腦后部去甲腎上腺素的升高[17]。這些研究均表明腎臟交感傳入神經有調節中樞交感神經張力的作用。在心力衰竭患者中，除了傳出神經激活外，腎交感傳入神經的感受器激活也可能引起交感神經張力反射性增加，從而促進外周血管阻力升高和血管重塑，左心室重塑和功能障礙[18]。經導管腎動脈射頻消融可治療頑固性高血壓，其機制被認為腎動脈消融可阻斷腎交感神經，降低全身交感神經活性[19-20]。在大鼠進行去腎神經手術后14～24 d，腎血管系統出現功能性神經再生，8周后神經功能完全恢復[21]。患者經腎動脈消融后很可能出現腎交感傳出神經再生，雖然發生這種反應的時間過程目前并不清楚。相反，腎交感傳入神經不太可能發生再生[22]。因此，腎動脈消融可能通過阻斷腎交感傳入神經，從而導致中樞交感神經流出量和血壓持續降低。在對接受腎動脈消融的頑固性高血壓患者長達2年的隨訪結果發現血壓持續降低，也證實這一觀點[23]。

本研究發現腎交感神經持續刺激可提高中樞交感神經活性，為病理狀態下腎交感傳入神經對全身交感神經的影響和腎動脈消融治療頑固性高血壓提高了直接的理論依據。臨床上進行腎動脈射頻消融并沒有固定的消融靶點以及評估消融后的效果。我們的研究也觀察到急性腎交感神經刺激對血壓的影響，可對這些反應敏感的部位進行消融，從而提高手術的成功率。

神經心源性性暈厥是一種自主神經功能紊亂的表現，由于短暫的交感神經抑制和迷走神經興奮介導的心臟收縮功能抑制、心率減慢和血管舒張而引起血壓降低[24]。因此，經導管刺激腎動脈升高血壓和交感神經活性具有治療神經心源性性暈厥的潛在作用。

本研究的不足之處在于，為了減少創傷和應激對交感神經的影響，我們只選擇了刺激左腎動脈，所以我們并不清楚電刺激右腎動脈是否具有同樣的效果。其次，經腎動脈刺激腎交感神經可同時激活腎交感傳入和傳出神經。在本研究我們并沒有評估刺激對腎交感傳出神經的影響。測量血清中的腎素，去甲腎上腺素溢出率可有助于評估腎交感傳出神經的活性，但需要更長的時間才能觀察到變化，這有待于我們進一步研究。

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Effect of renal sympathetic nerves stimulation on the sympathetic nervous system.

YANG Kang,HUANG Bing, LIAO Kai,SA Ren-gao-wa,JIANG Hong.Department of Cardiology,People's Hospitial of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of renal sympathetic nerves stimulation on the sympathetic nervous system.MethodsTwelve adult dogs were randomly divided into two groups:sham group(n=6)and RSNS group(n=6).The RSNS group was given 2-hour high frequency stimulation(20 Hz,0.1 ms)on the adventitia of left renal artery.The stimulation intensity was regulated according to blood pressure to keep the blood pressure 10%higher before stimulation.Dogs in sham group were given the same stimulation on the skin near to left renal artery.The BP,HR,heart rate variablity(HRV)and serum norepinephrine(NE)in the basic state and after 2-hour stimulation were respectively measured.ResultsIn the sham group,there were no statistically significant differences between the BP,HR,HRV and NE in the basic state and after 2-hour stimulation(P＞0.05).While in RSNS group,the BP,sympathetic nerve activity and serum NE level after 2-hour stimulation were significantly higher than those in the basic state.The differences were statistically significant(P＜0.05).ConclusionRenal sympathetic nerves stimulation can significantly increase the activity of sympathetic nervous system.

Renal sympathetic nerves stimulation;Sympathetic nervous system;Autonomic nerves system

R-332

A

1003—6350（2015）04—0469—04

2014-09-15)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.04.0172

國家自然科學基金(編號：81270339、81170195、81300812)；湖北省自然科學基金(編號：2013CFB302)；武漢市科技攻關項目(編號：2013060602010271)；武漢大學青年教師自主科研項目(編號：2042012121087)；武漢大學2012年博士研究生自主科研項目(編號：2012302020206)

江 洪。E-mail：jianghong58@gmail.com