以卡培他濱為基準的新輔助化療對中國人進展期胃癌療效的Meta分析

高春輝，鄭曉庫

遼寧醫學院，遼寧錦州 121001

胃癌在當今世界是惡性腫瘤中發病率和死亡率居第2位的疾病，是最常見的惡性腫瘤之一[1]。我國胃癌每年死亡病例數約16萬，在我國癌癥死亡病例數中占第1位。由于胃癌的早期癥狀不典型，致使其早期被診斷出的概率僅占所有胃癌患者的2% ~ 4%，大部分胃癌患者一旦確診，即為進展期胃癌[2]。由于對進展期胃癌患者術后化療的效果不令人滿意，1989年Wike等[3]首先報道了新輔助化療在胃癌患者中的應用。2007年，美國臨床腫瘤協會年會[4-5]對12個隨機試驗的結果進行綜合分析顯示，對于進展期胃癌患者，新輔助化療可以降低腫瘤的TMN分期，明顯提高根治手術切除率及術后遠期生存率。針對新輔助化療應用比較多的抗腫瘤藥是氟尿嘧啶類藥物，但氟尿嘧啶的不良反應較多，限制其應用。針對這種情況，研制出了卡培他濱，其具有氟尿嘧啶的療效，又顯著減輕了全身不良反應。本研究通過收集近年來國內多個隨機對照試驗的文獻數據，運用系統評價-Mate分析的方法，評估含卡培他濱的新輔助化療方案對進展期胃癌患者的生存率、根治性手術切除率(R0)、總手術率(R1)的影響，為今后臨床決策提供借鑒。

資料和方法

1 檢索策略 選取1989年1月- 2014年10月發表的符合標準的臨床研究文獻，以“卡培他濱”、“新輔助化療”、“進展期胃癌”為中文關鍵詞，“capecitabine”、“neoadjuvant chemothe-rapy”、“advanced gastric cancer”為英文關鍵詞進行文獻檢索。以美國國立醫學圖書館數據庫網上檢索系統(Pubmed/Medline)、荷蘭醫學文摘數據庫(Embase)和循證醫學協作網數據庫(Cochrane)作為國外文獻的主要來源，以中國生物醫學文獻數據庫(CBMdisc)、中國學術期刊網全文數據庫(CNKI)、重慶維普數據庫作為國內文獻的主要來源，此外手工檢索相關雜志、會議論文集、學位論文匯編等。

2 納入排除標準 納入標準：1)所研究的對象均有病理學確診，根據胃鏡、超聲CT等評估，符合國際抗癌聯盟制訂的TNM分期中的進展期胃癌，并且沒有肺、骨、肝、腦等遠處轉移；2)卡式評分(Karnofsky評分)≥60；3)治療組為接受含卡培他濱的新輔助化療前未進行任何放化療的初次治療患者；4)對照組為沒有接受任何形式的放化療或接受過不含卡培他濱的新輔助化療的初次治療患者；5)治療組與對照組的一般資料(年齡、性別、腫瘤分期等)均衡可比；6)隨機與半隨機對照試驗，不考慮隱藏和盲法的使用情況。排除標準：1)試驗前接受過放療、生物治療、免疫治療的患者；2)胃癌合并其他可能影響預后疾病的患者；3)非隨機對照試驗；4)失訪率＞20%的臨床研究；5)無法獲得完整數據的臨床研究；6)結局指標不明確的臨床研究；7)重復發表的文獻。

3 數據提取 納入文獻由兩名評價員單獨進行評價和提取資料，包括第一作者姓名、文獻發表年份、研究區域人群、胃癌分期、具體化療方案、樣本量等。

4 質量評價 采用改良的牛津評分系統(JADAD量表，Modified Jadad Scoring System)，共8條評價指標，每條1分，包括隨機方法、雙盲方法、隱匿方法、隨訪失訪、基線可比性5方面，評價納入文獻的質量，其中高質量研究為4 ~ 8分，低質量研究為0 ~ 3分。

5 統計學處理 采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.2軟件做Meta分析，合并效應量前先將納入的試驗進行異質性檢驗，采用χ2檢驗進行分析，對于同質性較好的研究(P＞0.05)，采用固定效應模型進行加權合并；對于存在異質性的研究(P＜0.05)，則采用隨機效應模型進行加權合并，并對可能導致異質性的因素進行亞組分析或敏感性分析。本研究涉及計數資料，應用比值比(OR)及其95%置信區間(CI)表示，檢驗水平為P=0.05。對于潛在的發表偏倚，采用RevMan 5.2軟件繪制漏斗圖進行定性分析。

結 果

1 研究資料的基本特征 根據上述納入和排除標準，最終納入8個隨機對照試驗。其中中文文獻7篇，英文文獻1篇，共有699例患者入選，其中實驗組352例，對照組348例。經改良的JADAD量表進行文獻質量評分，所有文獻均為高質量。所有試驗詳細描述了年齡、性別等基線資料，差異無統計學意義，具有可比性，各研究基本情況詳見表1。

2 根治性手術切除率 此Meta分析中有6篇文獻入選，共納入543例患者，對各研究間進行異質性檢驗。結果顯示，P=0.47＞0.1，I2=0%，說明各個研究間的同質性較好，可以采用固定效應模型進行合并效應尺度的分析。合并效應尺度后的分析結果為OR=2.94，95% CI為2.03 ~ 4.26，P＜0.05，提示含卡培他濱的新輔助化療組與不含卡培他濱的新輔助化療組和單純手術組比較，根治性手術切除率差異有統計學意義，含卡培他濱的新輔助化療可以提高進展期胃癌的根治性手術切除率(圖1)。對納入該研究的文獻進行發表偏倚的分析(圖2)：小樣本研究在漏斗圖的底部，呈左右對稱排列；大樣本研究分部在偏上的位置，并逐漸向以合并效應尺度為中心的位置集中。提示納入研究的文獻不存在發表偏倚或發表偏倚很小。

3 總手術率 此Mate分析中有6篇文獻入選，共納入543例患者，對各研究間進行異質性檢驗。結果顯示，P=0.15＞0.1，I2=38%，說明各個研究間的同質性較好，可以采用固定效應模型進行合并效應尺度的分析。合并效應尺度后的分析結果為OR=3.54，95% CI為2.31 ~ 5.43，P＜0.05，提示含卡培他濱的新輔助化療組與不含卡培他濱的新輔助化療組和單純手術組比較，總手術率差異有統計學意義，含卡培他濱的新輔助化療可以提高進展期胃癌的總手術切率(圖3)。對納入該研究的文獻進行發表偏倚的分析(圖4)：小樣本研究在漏斗圖的底部，呈左右不對稱排列；大樣本研究分部在偏上的位置，并未向以合并效應尺度為中心的位置集中，直線兩側散點分部相對不對稱。提示納入研究的文獻存在一定的發表偏倚。

表1 納入文獻的基本信息Tab. 1 Basic information of the document

圖1 含卡培他濱的新輔助化療組與不含卡培他濱的新輔助化療組及單純手術組根治性手術切除率森林圖Fig. 1 Forest plot of radical operation resection rate between experimental group and control group

圖2 含卡培他濱的新輔助化療組與不含卡培他濱的新輔助化療組及單純手術組根治性手術切除率漏斗圖Fig. 2 Funnel plot of radical operation resection rate between experimental group and control group

4 1年生存率 此Meta分析中有4篇文獻入選，共納入296例患者，對各研究間進行異質性檢驗，結果顯示P=0.92＞0.1，I2=0，說明各個研究間的同質性較好，可以采用固定效應模型進行合并效應尺度的分析。合并效應尺度后的分析結果為OR=2.97，95% CI為1.79 ~ 4.91，P＜0.05，提示含卡培他濱的新輔助化療組與不含卡培他濱的新輔助化療組和單純手術組比較，1年生存率差異有統計學意義，含卡培他濱的新輔助化療可以提高進展期胃癌的1年生存率(圖5)。對納入該研究的文獻進行發表偏倚的分析(圖6)：小樣本研究在漏斗圖的底部，呈左右不對稱排列；大樣本研究分部在偏上的位置，并未向以合并效應尺度為中心的位置集中，直線兩側散點分部相對不對稱。提示納入研究的文獻存在一定的發表偏倚。

討 論

圖3 含卡培他濱的新輔助化療組與不含卡培他濱的新輔助化療組及單純手術組總手術率森林圖Fig.3 Forest plot of total operation rate between experimental group and control group

圖4 含卡培他濱的新輔助化療組與不含卡培他濱的新輔助化療組及單純手術組總手術率漏斗圖Fig. 4 Funnel plot of total operation rate between experimental group and control group

圖5 含卡培他濱的新輔助化療組與不含卡培他濱的新輔助化療組及單純手術組1年生存率森林圖Fig. 5 Forest plot of 1-year survival rate between experimental group and control group

圖6 含卡培他濱的新輔助化療組與不含卡培他濱的新輔助化療組及單純手術組1年生存率漏斗圖Fig. 6 Funnel plot of 1-year survival rate between experimental group and control group

目前多項研究表明，含卡培他濱的新輔助化療方案可降低不良反應[14]，同時能提高患者的手術切除率和緩解率，改善預后，提高生存率[15-16]。本研究遵循Cochrance的原則，運用了系統評價-Meta分析的方法，以生存率、根治性手術切除率、總手術率和部分緩解率為指標，對行含卡培他濱的新輔助化療方案的進展期胃癌患者療效做了綜合分析。本研究納入文獻的同質性較好，且納入文獻內患者的TNM分期為Ⅱ-ⅣM0，結論受異質性的影響較小。結果顯示，含卡培他濱的新輔助化療的1年生存率、根治性手術切除率、總手術率較不含卡培他濱的新輔助化療及未應用新輔助化療方案有明顯優勢。本研究也存在不足之處，共納入8篇相關文獻，質量高低不同，有7篇中文文獻，1篇英文文獻，可能存在語言偏倚。由于各個文獻內的實驗組與對照組樣本含量也不同，可能在一定程度上對結果產生影響。各個研究間的實驗組干預措施不盡相同，對照組間干預措施不盡相同，可能出現結果的實施偏倚，造成臨床異質性。由于各個研究間的胃癌TMN分期不盡相同，可能一定程度上降低檢驗效能。同時本研究可能存在一定的選擇偏倚和測量偏倚。

總之，含卡培他濱的新輔助化療能提高進展期胃癌患者的1年生存率、根治性手術切除率和總手術率。因本研究納入的文獻有限，且存在一定的發表偏倚，同時存在選擇偏倚和測量偏倚等的可能性，我們殷切期待高質量、多中心、大樣本、針對性強的臨床試驗來證明含卡培他濱的新輔助化療方案對進展期胃癌的有效性。

1 Parkin DM， Bray F， Ferlay J， et al. Global cancer statistics， 2002［J］. CA Cancer J Clin， 2005， 55（2）： 74-108.

2 楊熙華，金欽文，王力，等.潛在可切除胃癌新輔助化療的臨床療效觀察［J］.中國癌癥防治雜志，2013（4）：324-327.

3 Wilke H， Preusser P， Fink U， et al. Preoperative chemotherapy in locally advanced and nonresectable gastric cancer： a phase II study with etoposide， doxorubicin， and cisplatin［J］. J Clin Oncol，1989， 7（9）：1318-1326.

4 Kim HK， Green JE. Predictive biomarker candidates for the response of gastric cancer to targeted and cytotoxic agents［J］. Pharmacogenomics， 2014， 15（3）： 375-384.

5 黃雪珍，吳暉，王劍峰，等.優福定、依托泊甙、順鉑（FEP方案）與5－氟尿嘧啶、阿霉素、絲裂霉素（FAM方案）治療晚期胃癌臨床對照研究［J］.新藥與臨床，1994，13（6）：325-327.

6 陸文，劉燕，邵麗華，等.奧沙利鉑聯合卡培他濱新輔助化療治療進展期胃癌的臨床觀察［J］.實用醫學雜志，2011，27（2）：295-297.

7 趙群，李勇，檀碧波，等.奧沙利鉑聯合卡培他濱新輔助化療方案對進展期胃癌手術切除率及預后的影響［J］ .中華腫瘤雜志，2013，35（10）：773-777.

8 傅炯.奧沙利鉑聯合卡培他濱行新輔助化療治療進展期胃癌30例療效觀察［J］.中國現代醫生，2011，49（21）：61-62.

9 張五軍.不同新輔助化療方案對進展期胃癌手術療效的影響［J］.山東醫藥，2008，48（48）：53-54.

10 胡佳楠，徐益元.奧沙利鉑聯合卡培他濱新輔助化療對進展期胃癌的療效觀察［J］.浙江臨床醫學，2014（2）：262-263.

11 黎柏峰，王勁，葉殼，等.奧沙利鉑聯合卡培他濱治療進展期胃癌的臨床研究［J］.中國醫藥指南，2011，9（8）：70-72.

12 周衛華，黃河，譚潔媚，等.晚期胃癌患者卡培他濱聯合紫杉醇新輔助化療的臨床觀察［J］ .中華腫瘤防治雜志，2009，16（7）：535-537.

13 Wang Y， Yu YY， Li W， et al. A phase II trial of Xeloda and oxaliplatin （XELOX） neo-adjuvant chemotherapy followed by surgery for advanced gastric cancer patients with para-aortic lymph node metastasis［J］. Cancer Chemother Pharmacol， 2014， 73（6）：1155-1161.

14 劉文婷，張瑞雪，閆涵，等.中國進展期胃癌患者治療中替吉奧與卡培他濱的療效和安全性的Meta分析［J］.實用醫學雜志，2014（13）：2138-2142.

15 Kang HJ， Chang HM， Kim TW， et al. A phase II study of paclitaxel and capecitabine as a first-line combination chemotherapy for advanced gastric cancer［J］. Br J Cancer， 2008， 98（2）： 316-322.

16 Sym SJ， Chang HM， Ryu MH， et al. Neoadjuvant docetaxel，capecitabine and cisplatin （DXP） in patients with unresectable locally advanced or metastatic gastric cancer［J］. Ann Surg Oncol， 2010，17（4）：1024-1032.