大腸癌肝轉移的綜合治療研究進展

張敏，樊巧玲

(南京中醫藥大學，南京 210046)

大腸癌肝轉移的綜合治療研究進展

張敏，樊巧玲

(南京中醫藥大學，南京 210046)

摘要：大腸癌發生肝轉移是影響大腸癌預后的重要因素，手術切除是唯一可能有效的治愈手段，但多數患者診斷時已經失去手術時機，多學科綜合治療是大腸癌肝轉移的最佳治療策略。綜合治療方案包括手術切除、新輔助化療、肝動脈化療栓塞、放射療法、射頻消融術、冷凍療法、無水乙醇注射治療等。一種或多種方法聯合應用可明顯提高患者的生存率、改善生活質量。

關鍵詞：腸腫瘤；大腸癌；肝腫瘤；肝切除術；新輔助化療；肝動脈栓塞化療術

大腸癌致死的重要原因是肝轉移，在大腸癌疾病的發展進程中，約50%的患者被診斷為發生肝轉移，15%～25%的大腸癌患者伴同時性肝轉移，20%～25%的患者發生異時性肝轉移。合理地選擇治療方案是改善大腸癌肝轉移患者預后、延長生存期的有效方法。現將大腸癌肝轉移的綜合治療進展情況綜述如下。

1手術治療

1.1肝切除術的適應證、禁忌證肝轉移灶切除術是唯一可能治愈大腸癌肝轉移的方法，術后5年生存率可達30%～58%，中位生存期為28～46個月。對于無明顯手術禁忌證的患者，肝切除術的療效明顯優于非手術治療。隨著肝切除技術的不斷發展，手術指征逐漸放寬。手術的原則是保留足夠的正常肝儲備功能和保證切緣陰性。若肝功能正常，肝組織保留25%以上者，手術切除是安全可行的。Neumann等[1]指出，大腸癌肝轉移的手術適應證包括：排除非手術切除的肝外轉移表現；肝實質累計<75%；肝靜脈累及數不超過3個，肝段累及數不超過7個；無肝功能不全、Child B級或C級肝硬化等情況；無嚴重并發癥存在。

1.2同期手術與非同期手術的選擇對大腸癌肝轉移是采取同期切除或分期切除，目前尚有爭論。Bipat等[2]主張切除原發灶2～3個月后再行肝轉移灶切除，也有傾向于同期切除原發灶和肝轉移灶[3]。周偉平等[4]認為以下情況可考慮同期切除原發灶和轉移灶：原發灶能根治性切除；轉移灶不超過4個，肝切除量<50%；位于升結腸、橫結腸及降結腸的腫瘤，能一個切口同時行腸切除及肝轉移灶切除。以前認為切除大腸癌肝臟轉移灶有3個基本原則：盡可能切除全部轉移病灶，切緣距腫瘤>1 cm，保留30%以上的正常肝組織。不能將切緣距腫瘤>1 cm做為切除完全的標準。Pawlik等[5]通過觀察557例大腸癌肝轉移肝切除術后生存情況，129例切緣在1～4 mm、85例切緣在5～9 mm和298例切緣≥1 cm，患者的5年生存率分別為62.3%、71.1%和63.0%，復發率分別為39%、41%和39%。因此只要切緣陰性，即可認為手術切除徹底。

1.3術后復發的監測及處理肝切除術是大腸癌肝轉移治療的最佳方案，但仍有60%～70%的患者出現術后復發。其中約50%的患者仍為肝臟轉移，若復發灶小及數量少(<3個)仍可考慮行再次手術切除術。局限于肝內的大腸癌復發的治療可考慮行多次肝切除。血清腫瘤標志物CEA、CA199結合影像學檢查為肝轉移手術后復發再手術指征的重要參考依據。Dexiang等[6]指出，若肝轉移灶數≥4個，最大肝轉移灶≥5 cm，血清CEA≥5 ng/mL，CA199≥37 U/mL，為預后不良因素。Inoue等[7]觀察108例患者大腸癌肝轉移肝切除術后的預后情況，其1、2、3、5年生存率分別為90.5%、77.8%、63.2%和51.6%，手術切緣以及手術的方式并不是患者的重要預后因素，結直腸腫瘤的深度及術后血清CA199的水平可作為影響無瘤生存率的重要因素。

2非手術治療

目前為止，僅10%～20%的大腸癌肝轉移患者能進行根治性切除，大多數患者由于腫瘤較大、肝儲備功能差、全身情況差等因素，不能行肝轉移灶切除。為了提高大腸癌肝轉移患者手術切除的可能性，多種非手術治療措施被廣泛應用于臨床。

2.1新輔助化療新輔助化療是指在惡性腫瘤實施手術或放療前應用的全身性化療。新輔助化療是對腫瘤細胞的減量治療，通過術前化療減小腫瘤負荷，從而提高手術完全切除率、減少復發率和預防遠處轉移、延長患者生存期。目前公認FOLFOX為一線方案，無效者可改用FOLFIRI方案。分子靶向治療又使化療效果大幅提高，其中以血管內皮細胞生長因子受體拮抗劑貝伐單抗和表皮生長因子受體抑制劑西妥昔單抗為主。葉盛威等[8]對51例不可切除的大腸癌肝轉移患者行術前CapeOX方案化療，緩解率為43.1%，其中15例行治愈性切除。Wakai等[9]發現新輔助化療的患者肝內微轉移灶明顯少于未進行新輔助化療的患者。Masi等[10]發現以奧沙利鉑和(或)伊立替康為主的新輔助化療可顯著提高不可切除大腸癌肝轉移患者的可切除率。新輔助化療還可了解腫瘤對化療藥物的敏感性，合理選擇敏感藥物。新輔助化療可以給不可手術切除的大腸癌肝轉移患者帶來手術切除的希望，但化療藥物所引起的肝損傷也值得關注。氟尿嘧啶的肝毒性較明確，可導致肝實質的結節性增生、膽管纖維化和狹窄，增加患者術后感染的機會[11]；而伊立替康可引起脂肪肝炎，可導致術后患者肝功能障礙和肝再生能力受損，發生率高達50%；奧沙利鉑可引起肝竇阻塞綜合征，可能增加術中出血風險和減少肝功能儲備[12]。因此，在實施新輔助化療時一定要考慮具體給藥方案以及化療持續時間等問題，進行個體化治療，將新輔助化療的益處發揮到最大。

2.4射頻消融射頻消融是在超聲、CT等及腔鏡引導下或術中直視下，將電極針直接導入腫瘤組織，通過射頻電流在電極針周圍產生離子震蕩導致發熱，靶區溫度可高達70～100 ℃，使電極針周圍組織發生熱凝固性壞死，達到治療腫瘤的目的。在大腸癌肝轉移治療中，射頻消融得到了較廣泛的應用且療效確切[24]。射頻消融的主要適應證為：病灶直徑≤4 cm，數目不超過3個，且無肝外轉移，但若病灶直徑或數目超過上述標準或已有肝外轉移，可以酌情進行姑息性治療。崔彥等[25]應用經皮射頻消融治療大腸癌肝轉移55個病灶，3.0 cm以下轉移灶完全壞死率達92.9%，3.1～5.0 cm的腫瘤完全壞死率為73.3%，病灶>5 cm者均未完全壞死；1、2、3年生存率分別為87.1%、77.5%和54.8%。顧仰葵等[26]對52個術后可切除性大腸癌肝轉移灶進行射頻消融，中位生存期為39.8個月，3年生存率為42.6%。Veltri等[27]指出大腸癌肝轉移患者應用射頻消融后的預后及生存率與轉移灶的大小有著密切的關系。轉移灶的直徑≤3.0 cm，且無肝外轉移的患者，應用射頻消融后的預后更好。對262例大腸癌肝轉移患者應用射頻消融后的生存情況進行分析觀察，認為轉移灶直徑≤3 cm的患者，其中位生存期為41.0個月；轉移灶直徑>3 cm的患者，中位生存期僅為21.7個月；最大轉移灶直徑≤2.5 cm時，其中位生存期可延長至45.2個月；轉移灶直徑>3.5 cm的患者，中位生存期降至18.5個月，而有肝外轉移比無肝外轉移患者射頻消融后中位生存期明顯縮短。Van等[28]也指出射頻消融可作為不可切除的大腸癌肝轉移患者的選擇，其療效取決于轉移灶的大小、數量及位置，術后平均生存期為56個月，1、3、5、8年生存率分別為93%、77%、36%、24%。雖然射頻消融對大腸癌肝轉移灶的治療效果明顯，且具有創傷性小的優勢，可以顯著提高患者的生存期。但也有學者認為射頻消融有更高的切緣復發率及肝內轉移風險。Oshowo等[29]分析應用射頻消融與外科切除術治療大腸癌孤立性肝轉移，兩者中位生存期分別為37、41個月，療效相當。Abdalla等[30]比較對于不可切除的大腸癌肝轉移的射頻消融與單純化療，前者明顯改善了患者的生存率，4年生存率達到了22%。由于其與手術切除相比，有更高的切緣復發率以及較短的總生存期，射頻消融并不能作為大腸癌肝轉移患者的治療首選，主要作為不能實施手術切除的肝轉移患者以及具有很大手術風險患者的一種選擇[31]。

2.5局部冷凍療法局部冷凍治療是通過一個探針將液氮注入到病變位置，同時在病灶形成冰球實施治療。一般冷凍時間持續20 min，溶解時間10 min，通常每個病灶進行2個冷凍—溶解周期。這一方法安全性好，可治療單個或多個肝轉移灶。但是該方法不適于病灶>4 cm的轉移腫瘤，有時還需借助開腹手術或腹腔鏡輔助，因為過大的探針在經皮穿刺時可能會造成較大創傷。徐克成等[32]于超聲或CT引導下，對326例不能手術切除的大腸癌肝轉移患者進行經皮冷凍治療，治療后3個月，在280例接受CT隨訪者中，冷凍病灶完全反應者占14.6%，部分反應占41.1%，穩定占24.3%，進展占20.0%。中位隨訪期為36個月，復發率41.7%。全部病例中位存活期為29個月。治療后第1、2、3、4、5年存活率分別為78%、62%、41%、34%和23%。

2.6無水乙醇注射治療無水乙醇通過彌散進入腫瘤細胞，使其產生凝固性壞死，并不斷向腫瘤四周擴散，對于有胞膜的腫瘤效果明顯，并能顯著提高患者免疫功能。無水乙醇注射治療對肝臟原發和繼發的腫瘤有效，甚至對于肝臟功能B級或者在肝實質中央，緊靠重要管道結構的腫瘤均有效果。何俊等[33]應用超聲引導經皮肝內腫瘤穿刺注射無水乙醇治療結腸癌肝轉移20例，1～2次/周，4～6次為1個療程，結果顯示患者治療后全身情況好轉，癥狀減輕或消失，飲食明顯增加，生活質量提高，無嚴重并發癥發生，其半年、1、2、3年生存率分別為100%、70%、40%、10%，中位總生存期為17個月。

大腸癌肝轉移是大腸癌患者死亡的主要原因，但經過積極有效的治療，仍能取得較高的5年生存率。手術切除是唯一可能治愈的方法，但并非所有患者都適合手術切除，多數患者肝切除術后仍可能復發。以手術治療為主的綜合治療越來越得到相關學科的重視。新輔助化療、TACE、放射療法、射頻消融、冷凍療法、無水酒精注射等方法均是大腸癌肝轉移手術治療的有益補充。雖然各種治療方法都有一定的缺陷及不足，但對于不可手術切除的患者，可起到延長其生存期、改善生存質量及創造最佳手術時機的重要作用。因此，結合患者的具體情況選擇合適的治療方案，實行個體化的、多學科的綜合治療，是改善大腸癌肝轉移患者預后的良好選擇。

參考文獻：

[1] Neumann UP, Seehofer D, Neuhaus P. The surgical treatment of hepatic metastases in colorectal carcinoma[J]. Dtsch Arztebl Int, 2010,107(19):335-342.

[2] Bipat S, van Leeuwen MS, Ijzermans JN, et al. Evidence-base guideline on management of colorectal liver metastases in the Netherlands[J]. Neth J Med, 2007,65(1):5-14.

[3] 王慶新,徐斌,晏建軍,等.同時性結直腸癌肝轉移患者治療策略探討[J].癌癥,2008,27(7):748-751.

[4] 周偉平,吳孟超.結直腸癌肝轉移的治療進展[J].中華胃腸外科雜志,2005,8(1):9-10.

[5] Pawlik TM, Scoggins CR, Zorzi D, et al. Effect of surgical margin status on survival and site of recurrence after hepatic resection for colorectal metastases[J]. Ann Surg, 2005,241(5):715-724.

[6] Dexiang Z, Li R, Ye W, et al. Outcome of patients with colorectal liver metastasis:analysis of 1,613 consecutive cases[J]. Ann Surg Oncol, 2012,19(9):2860-2868.

[7] Inoue Y, Hayashi M, Komeda K, et al. Resection margin with anatomic or nonanatomic hepatectomy for liver metastasis from colorectal cancer[J]. J Gastrointest Surg, 2012,16(6):1171-1180.

[8] 葉盛威,李強.CapeOX方案結合手術治療不可切除的結直腸癌肝轉移[J].中國腫瘤外科雜志,2009,1(2):122-123.

[9] Wakai T, Shirai Y, Sakata J, et al. Histologic evaluation of intrahepatic micrometastases in patients treated with or without neoadjuvant chemotherapy for colorectal carcinoma liver metastasis[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2012,5(4):308-314.

[10] Masi G, Loupakis F, Pollina L, et al. Long-term outcome of initially unresectable metastatic colorectal cancer patients treated with 5-fluorouracil/leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) followed by radical surgery of metastases[J]. Ann Surg, 2009,249(3):420-425.

[11] Mandalà M, Mosconi S, Quadri A, et al. Neoadjuvant chemotherapy for patients with liver metastases from colorectal cancer[J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2007,7(6):887-897.

[12] Morris-Stiff G, Tan YM, Vauthey JN. Hepatic complications following preoperative chemotherapy with oxaliplatin or irinotecan for hepatic colorectal metastases[J]. Eur J Surg Oncol, 2008,34(6):609-614.

[13] Lubienski A, Simon M, Lubienski K, et al.Update on chemoinfusion and chemoembolization treatments[J]. Radiologe, 2007,47(12):1097-1096,1108.

[14] 孫萍,康國慶,陳小兵,等.肝動脈插管栓塞化療聯合腹腔灌注化療治療結直腸癌肝轉移48例療效觀察[J].腫瘤基礎與臨床,2009,22(4):360-361.

[15] 全毅,何柱光,李祥廈.TACE治療化療后進展期結直腸癌肝轉移的臨床研究[J].重慶醫學,2012,41(9):859-863.

[16] 游建,何鑫,王平,等.射頻消融聯合肝動脈栓塞化療治療難以手術切除的結腸癌肝轉移[J].中華實驗外科雜志,2009,26(9):1207-1209.

[17] Martin RC, Robbins K, Tomalty D, et al. Transarterial chemoembolisation (TACE) using irinotecan-loaded beads for the treatment of unresectable metastases to the liver in patients with colorectal cancer: an interim report[J]. World J Surg Oncol, 2009,(7):80.

[18] Aliberti C, Fiorentini G, Muzzio PC, et al. Trans-arterial chemoembolization of metastatic colorectal carcinoma to the liver adopting DC Bead?, drug-eluting bead loaded with irinotecan: results of a phase II clinical study[J]. Anticancer Res, 2011,31(12):4581-4587.

[19] 徐利兵,王秀明.草酸鉑加氟脲嘧啶方案聯合肝動脈化療栓塞術治療結直腸癌肝轉移的療效分析[J].河北聯合大學學報(醫學版),2012,14(2):155-156.

[20] 屠世良,袁建華,鄧高里,等.選擇性動脈灌注加栓塞化療治療結直腸癌肝轉移的研究[J].中國腫瘤臨床,2007,34(15):845-848.

[21] Jakobs TF, Hoffmann RT, Tatsch K, et al. Therapy response of liver tumors after selective internal radiation therapy[J]. Radiologe, 2008,48(9):839-849.

[22] 黃偉紅,馮關榮.125I粒子瘤組織間植入治療結直腸癌肝轉移30例療效觀察[J].山東醫藥,2009,49(38):81-82.

[23] Nag S, DeHaan M, Scruggs G, et al. Long-term follow-up of patients of intrahepatic malignancies treated with iodine-125 brachytherapy[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006,64(3):736-744.

[24] Meijerink MR, van den Tol P, van Tilborg AA, et al. Radiofrequency ablation of large size liver tumours using novel plan-parallel expandable bipolar electrodes: initialclinical experience[J]. Eur J Radiol, 2011,77(1):167-171.

[25] 崔彥,王平,董滿庫,等.經皮射頻治療結直腸癌肝轉移31例[J].中華普通外科雜志,2006,21(1):67-68.

[26] 顧仰葵,吳沛宏,范衛君,等.CT導向下射頻消融治療在術后可切除性結直腸癌肝轉移瘤治療中的價值[J].中華醫學雜志,2008,88(39):2748-2750.

[27] Veltri A, Guarnieri T, Gazzera C, et al. Long-term outcome of radiofrequency thermal ablation (RFA) of liver metastases from colorectal cancer (CRC): size as the leading prognostic factor for survival[J]. Radiol Med, 2012,117(7):1139-1151.

[28] Van Tilborg AA, Meijerink MR, Sietses C, et al. Long-term results of radiofrequency ablation for unresectable colorectal liver metastases: a potentially curative intervention[J]. Br J Radiol, 2011,84(1002):556-565.

[29] Oshowo A, Gillams A, Harrison E, et al. Comparison of resection and radiofrequency ablation for treatment of solitary colorectal liver metastases[J]. Br J Surg, 2003,90(10):1240-1243.

[30] Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, et al. Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases[J]. Ann Surg, 2004,239(6):818-825.

[31] Lee KH, Kim HO, Yoo CH, et al. Comparison of radiofrequency ablation and resection for hepatic metastasis from colorectal cancer[J]. Korean J Gastroenterol, 2012,59(3):218-223.

[32] 徐克成,牛立志,穆峰,等.經皮冷凍治療結直腸癌肝轉移[J].胃腸病學,2009,14(9):517-521.

[33] 何俊,雷開鍵,賈鈺銘,等.無水酒精注射治療耐藥的結腸癌肝轉移療效觀察[J].四川醫學,2009,30(8):1249-1250.

(收稿日期：2014-10-06)

通信作者：樊巧玲

中圖分類號：R730.58

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2015)07-0093-04

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.07.037