ARB類藥物聯合燈盞花素治療糖尿病腎病的有效性及安全性

邱英，丁國華(武漢大學人民醫院，武漢430060)

ARB類藥物聯合燈盞花素治療糖尿病腎病的有效性及安全性

邱英，丁國華
(武漢大學人民醫院，武漢430060)

摘要:目的系統評價血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物聯合燈盞花素治療糖尿病腎病的有效性及安全性。方法計算機檢索Cochrane Library、Pubmed、Embase、Medline、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫自建庫以來至2015年1月國內外公開發表的ARB類藥物聯合燈盞花素治療糖尿病腎病的隨機對照臨床試驗，按照Cochrane系統評價方法評價納入研究的質量，并提取有效數據，使用RevMan5.2軟件進行Meta分析。結果共納入10篇文獻，共691例糖尿病腎病患者，其中ARB類藥物聯合燈盞花素治療糖尿病腎病患者345例、單用ARB類藥物346例。ARB類藥物聯合燈盞花素治療糖尿病腎病的臨床有效率，降低尿白蛋白排泄率、24 h尿蛋白、血肌酐、血尿素氮方面均優于單用ARB類藥物。結論ARB類藥物聯合燈盞花素治療糖尿病腎病的有效率較單用ARB類藥物高，保護腎臟作用強，且患者均未發生不良反應。

關鍵詞:血管緊張素受體;血管緊張素受體拮抗劑;燈盞花素;糖尿病腎病; Meta分析

糖尿病腎病(DN)是糖尿病最常見的微血管并發癥之一。腎臟血流動力學的改變是DN重要發病機制之一。蛋白尿不僅是診斷DN的金標準及評價其活動的指標，同時也是促進腎小球硬化的獨立危險因素［1］。血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物以其獨立于降壓作用外的降低蛋白尿及血流動力學保護腎臟，在延緩DN進展中的重要作用已得到人們共識。燈盞花素是一種從傳統中草藥提取的有效成分，可明顯擴張腎的微血管，改善DN的微循環障礙，有效增加腎血流量和腎小球濾過濾(GFR)，從而降低蛋白尿，調整腎組織的代謝［2］。目前國內外關于單獨使用ARB類藥物或燈盞花素治療DN的臨床研究已有大量報道，但兩者聯合治療DN的研究較少。本研究收集兩者聯合治療DN的隨機對照試驗(RCT)，系統評價兩者聯合治療DN的臨床療效和安全性。

1　資料與方法

1.1納入及排除標準納入所有ARB類藥物聯合燈盞花素注射液(試驗組)與單純ARB類藥物(對照組)治療DN的RCT。試驗組在常規治療和口服ARB類藥物的基礎上給予燈盞花素注射液(劑量、用法及療程不限)治療，而對照組只給予常規治療和口服ARB類藥物(種類不限)治療。納入標準:①符合世界衛生組織(WHO)或美國糖尿病協會(ADA)糖尿病診斷標準;②符合Mogensen糖尿病腎病分期診斷標準:尿白蛋白排泄率(UAER)＞20 μg/min(30 mg/24 h)。排除標準:①單純燈盞花素或燈盞花素與其他藥物聯合治療DN;②原始文獻報道不清楚，如未交待具體的樣本量、干預措施和結局指標;③伴有原發性腎臟疾病和(或)伴有嚴重腎功能異常者;④伴有嚴重心、腦、肝、呼吸系統等疾病者;⑤糖尿病以外其他疾病所致的腎損害。

1.2檢索方法英文以“AngiotensinⅡreceptor antagonist/ARB/Chastain、Dengzhanhuasu/Breviscapine、diabetic nephrnpathy”為檢索詞，檢索Cochrane Library、Pubmed、Embase及Medline;中文以“血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑/ARB/沙坦、燈盞花素、糖尿病腎病”為檢索詞，檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫自建庫以來至2015年1月公開發表的ARB類藥物聯合燈盞花素治療DN的RCT，并查找研究的參考文獻，以增加納入研究的數量。

1.3文獻質量評價按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention質量評價標準，對每篇RCT的質量進行獨立評價。

1.4數據提取閱讀全文后進行資料提取，內容包括文獻作者及發表時間，樣本的納入標準和樣本量，抽樣和分組的方法，研究對象的基本資料，施加干預的措施、療程，研究對象的疾病療效判定方法與結局指標，結局指標中連續性指標的均數和標準差，二分類指標的百分比等。療效判斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［3］。

1.5統計學方法采用RevMan5.2軟件對提取的資料進行Meta分析。對于連續性變量，采用加權均數差(WMD)，分類變量采用比值比(OR)表示，并給出95%可信區間(CI)。通過χ2檢驗確定各研究間是否存在異質性。若P＞0.1、I2＜50%可認為多個同類研究具有同質性，選用固定效應模型進行Meta分析;若P＜0.1、I2≥50%，需分析異質性的來源，去除明顯異質性的研究，若仍存在異質性，但各研究間具有臨床同質性需要進行合并時，則選擇隨機效應模型進行Meta分析;若P＜0.1且無法判斷異質性的來源，則不進行Meta分析，采用描述性分析。偏倚通過繪制漏斗圖分析。

2　結果

2.1文獻檢索結果共檢索到148篇文獻，通過閱讀文題和摘要，按照納入與排除標準，剔除明顯不符合的文獻，初篩出21篇，通過閱讀全文進一步排除重復、非RCT、單純燈盞花素或燈盞花素與其他藥物聯合治療DN等，最終納入10個RCTs［4～13］，均為國內研究，共691例DN患者，其中試驗組345例、對照組346例。

2.2納入文獻質量評價10篇文獻質量均為B級。

2.3ARB類藥物聯合燈盞花素治療DN的有效率

4篇研究［5，7，9，10］比較了試驗組與對照組治療DN的臨床有效率。共納入患者302例，其中試驗組151例(129例有效)、對照組151例(95例有效)。異質性檢驗顯示各研究間具有同質性(P=0.43，I2=0)，選擇固定效應模型合并統計量。ARB類藥物聯合燈盞花素治療DN的療效優于單用ARB類藥物(OR=3.52，95% CI: 2.00～6.18，Z=4.37，P＜0.000 1)。

2.4ARB類藥物聯合燈盞花素治療DN對腎功能的影響

2.4.1UAER有6篇研究［4，7，8，10，11，13］比較了試驗組與對照組對患者UAER的影響。共納入患者391例，其中試驗組195例、對照組196例。異質性檢驗顯示各研究間具有同質性(P=0.31，I2=16%)，選擇固定效應模型合并統計量。ARB類藥物聯合燈盞花素治療DN在減少患者UAER方面優于單用ARB類藥物(WMD=－24.43，95% CI:－28.21～－20.66，Z=12.69，P＜0.000 01)。

2.4.224 h尿蛋白定量有5篇研究［4～7，12］比較了試驗組與對照組對DN患者24 h尿蛋白的影響。共納入患者420例，其中試驗組210例、對照組210例。異質性檢驗顯示各研究間具有同質性(P=0.36，I2=8%)，選擇固定效應模型合并統計量。ARB類藥物聯合燈盞花素治療DN在減少患者24 h尿蛋白定量方面優于單用ARB類藥物(WMD=－78.04，95% CI:－81.19～－74.90，Z=48.63，P ＜0.000 01)。

2.4.3血肌酐(Scr)有8篇研究［4，5，7，9～13］比較了試驗組與對照組對DN患者Scr的影響。共納入患者593例，其中試驗組295例、對照組298例。各研究間有統計學異質性(P＜0.000 1，I2=77%)，排除了2篇結果異常研究［5，10］后，剩余6篇研究間具有同質性(P=0.25，I2=25%)，故采用固定效應模型進行合并。結果顯示ARB類藥物聯合燈盞花素治療DN在減少患者Scr方面優于單用ARB類藥物(WMD=－15.94，95% CI:－19.79～－12.09，Z=8.12，P＜0.000 01)。

2.4.4血尿素氮(BUN)有7篇研究［4，5，7，9～12］比較了試驗組與對照組對DN患者BUN的影響。共納入患者557例，其中試驗組277例、對照組280例。各研究間有統計學異質性(P=0.001，I2=72%)，排除了2篇結果異常研究［4，5］后，剩余5篇研究間具有同質性(P=0.14，I2=42%)，故采用固定效應模型進行合并。結果顯示ARB類藥物聯合燈盞花素治療DN在減少患者BUN方面優于單用ARB類藥物(WMD=－0.83，95%CI:－1.22～－0.45，Z=4.22，P＜0.000 1)。

2.5偏倚分析因研究數量有限，在兩組治療DN的臨床有效率、降低24 h尿蛋白定量和BUN方面未能進行漏斗圖偏倚分析。運用漏斗圖對兩組降低UAER方面比較的偏倚分析，漏斗圖左右稍不對稱，提示存在的偏倚較小;在降低Scr方面，漏斗圖呈對稱分布，說明沒有偏倚。偏倚的產生可能與樣本量小，研究質量較低，存在發表偏倚(如陰性結果未報道)等有關。

2.6敏感性分析逐一刪除各項研究重新合并數據進行統計學分析，并由固定效應模型改用隨機效應模型進行再分析時，兩組在治療DN臨床有效率、降低UAER和24 h尿蛋白定量方面結果仍具統計學差異，結果保持一致，說明結果較可靠。而用相同方法對兩組降低Scr和BUN方面進行再分析，結果部分無統計學差異，說明結果的可靠性較差。

2.7不良反應納入的10篇研究中，有2篇［5，9］觀察了不良反應發生情況，但均未發現患者發生明顯不良反應(如皮疹、腰痛、胸悶、心悸等)。

3　討論

DN是糖尿病的主要并發癥和死亡原因，在一些國家或地區已經成為終末期腎臟病(ESRD)的首位原因。DN的發病機制復雜，其確切機制尚未明確，代謝紊亂、血流動力學改變、激素作用、炎性反應機制、細胞因子、蛋白激酶(PKC)、氧化應激、遺傳因素及自噬等多種因素參與了DN的發生和發展［14］。目前DN的治療多采取綜合治療措施，如降糖、降壓、降脂、減少蛋白尿、改善微循環、抑制炎癥反應、抗氧化應激、保護腎功能等。

ARB類藥物包括氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等，它們均通過抑制腎素—血管緊張素—醛固酮(RAS)系統發揮降壓及腎臟保護作用。研究［15］發現厄貝沙坦可降低尿蛋白、Scr，提高內生肌酐清除率(Ccr)，延緩DN進展，且這些作用不受血壓限制。李禮等［1］最近研究表明，纈沙坦可通過調控足細胞裂孔膜重要跨膜蛋白Nephrin、TRPC6的表達，改變足細胞的結構，從而減少尿蛋白，達到保護腎臟的作用。Han等［16］研究表明厄貝沙坦可下調整合素α5β1在足細胞的表達。王艷等［17］進一步研究得出厄貝沙坦通過抑制RAS系統和下調α5β1，阻斷血管生成素樣蛋白2(ANGPTL2)在DN微血管內皮的炎癥反應，從而降低尿蛋白，保護腎臟。其他ARB類藥物也有類似作用。

雖然ARB類藥物廣泛用于DN的治療，但由于

DN發病機制復雜，單一藥物治療仍有一定的局限性。燈盞花素主要成分是總黃酮，其可擴張血管、調節血脂、減少血小板計數、抑制血小板及紅細胞聚集，從而改善微循環障礙，降低血液黏稠度及發揮抗凝作用。燈盞花素可通過以上藥理作用增加腎血流量，改善腎小球內血液高凝狀態及DN的微循環障礙，從而降低尿蛋白，抑制DN的發生與發展。另外燈盞花素具有抑制氧化應激、增強機體抗氧化以及抑制PKC的作用［18］。ARB類藥物、燈盞花素兩者既互補又協同，可共同增強對腎臟的保護作用。本研究中ARB類藥物聯合燈盞花素治療DN的臨床有效率，降低UAER、24 h尿蛋白定量、Scr、BUN均優于單用ARB類藥物，且安全性均較好。

本研究的局限性:①納入的研究質量均不高，均為國內研究，納入的研究樣本含量多較小，沒有多中心、大樣本的研究;②納入研究均未描述隨機分組方案，均未采用盲法設計、未報道失訪和退出等，這些均會影響試驗質量和結果的可靠性;③納入研究的干預措施不盡相同，雖然均為ARB類藥物，但不是同一種藥物，療效不盡相同，各研究間存在一定差異;④偏倚分析時存在偏倚，敏感性分析結果部分無統計學差異，說明結果的穩定性不好。所以，仍需設計嚴謹的高質量的大樣本、多中心、隨機、雙盲對照的臨床試驗進一步評價ARB類藥物聯合燈盞花素治療DN的有效性及安全性。

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(收稿日期:2015-03-02)

通信作者:丁國華

文章編號:1002-266X(2015)19-0035-03

文獻標志碼:B

中圖分類號:R587.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.19.012