急性腎損傷預后標記物的研究進展

柳慧敏，那宇，高月花(安徽醫科大學解放軍306臨床學院，北京100101)

急性腎損傷預后標記物的研究進展

柳慧敏，那宇，高月花
(安徽醫科大學解放軍306臨床學院，北京100101)

摘要:許多新型生物標記物可早期預測急性腎損傷，其中中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白的研究最為深入，且預測價值最高;其次是腎損傷因子1和胱蛋白酶抑制物C，后者已應用于臨床;肝型脂肪酸結合蛋白、IL-18及N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶等研究較少且預測價值相對較弱，但這些生物標記物是否可以預測急性腎損傷預后的研究較少。

關鍵詞:腎臟疾病;腎損傷;中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白;白細胞介素18;腎損傷因子1;胱蛋白酶抑制物C;肝型脂肪酸結合蛋白; N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶

急性腎損傷(AKI)是一組常見的以急性腎功能減退為特征的臨床綜合征，具有發病率和病死率高、透析風險大、知曉率低等特點［1］。2012年KDIGO指南對急性腎損傷網絡(AKIN)的診斷及分級標準進行了修訂。以往對AKI的早期診斷及預后判斷主要依靠血肌酐和尿量，但其有一定的滯后性。近幾十年各種AKI生物標記物的診斷和預后價值逐漸成為研究熱點。其中研究較為深入的生物標記物包括中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)、IL-18、腎損傷因子1(KIM-1)、胱蛋白酶抑制物C(CysC)、肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)、N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)等。大量研究表明，這些生物標記物均可較血肌酐提前24～48 h預測AKI的發生［1］，為AKI的早期診斷和治療提供可能。現將AKI預后標記物的研究進展綜述如下。

1　NGAL

NGAL是脂質運載蛋白超家族的一員，最早于1989年由Allen等從人的中性粒細胞中發現，相對分子量為25 KD，共價結合在中性粒細胞明膠酶上，可在人體的一些組織包括腎臟、支氣管、肺、胃腸道等低水平表達［2］。NGAL主要由腎臟代謝，清除半衰期為10～20 min，由遠端小管和集合管產生后，經腎小球濾過，經近端小管重吸收。NGAL是腎臟局部缺血損傷后最重要的上調基因之一，與腎小管上皮細胞受損關系密切，各種原因致腎小管功能受損時會引起NGAL重吸收障礙，導致血和尿NGAL水平升高。NGAL被認為是預測各種原因并發AKI時最早出現異常的生物標記物［3］。有研究［4］表明，成人心臟術后2 h血和尿NGAL均是預測患者發生AKI強烈的獨立預測因子，預測心臟術后發生AKI 的AUC分別為0.96、0.95，當取截斷值分別為150 ng/mL、100 μg/L時，敏感性和特異性分別為0.84、0.82及0.94、0.90。Renhua等［5］在一項前瞻性研究中共納入103例AKI住院患者，結果表明尿NGAL預測AKI患者需要行腎臟替代治療(RRT)治療、28 d內死亡和腎功能恢復的AUC分別為0.775、0.723及0、655，而血CysC(sCysC)和尿IL-18預測AKI患者28天病死率方面僅限于邊緣價值，NAG 和IL-18等生物標記物在腎功能丟失患者中明顯高于腎功能恢復患者，而血肌酐和sCysC在此方面沒有差異，但sCysC預測RRT的需要性的AUC為0.768。另外，Cruz等［6］納入307例普外科術后并發AKI的ICU患者研究表明，血NGAL預測AKI的診斷和需要行RRT治療的AUC分別為0.78、0.82，其峰值隨著外科術后患者并發AKI的嚴重程度的增加而增加，且和外科術后AKI患者RRT的使用率、ICU的病死率相關。Nisula等［7］對379例進入ICU后并發AKI患者的研究表明，尿NGAL水平也和RRT的啟用有關，尿NGAL水平在進入ICU后并發AKI患者需要RRT治療的AUC為0.839，預測的最佳截斷值為449 ng/mL，但該項研究并未提供其對進入ICU后并發AKI患者的90天病死率的預測價值。但有研究［1］表明，NGAL是28天病死率的獨立預測因子，聯合尿CysC、NGAL可預測60 d腎臟恢復，AUC為0.7～0.8，如果將臨床指標(如A-PACHEⅡ、Charlson合并癥指數)納入預測模型，可提高預測能力，AUC可達0.94。此外血NGAL還是膿毒癥并發AKI患者的診斷、嚴重分期、預后判斷的生物標記物［8］，血NGAL水平和腎臟SOFA得分、CRP的高低及病死率明顯相關［9，10］。

2　CyC

CyC是一種由120個氨基酸組成的非糖基化蛋白，是胱氨酸蛋白酶的內源性抑制劑，所有有核細胞均可產生，并以恒定的劑量持續地釋放入血。sCysC濃度不受年齡、性別和營養等因素的影響且易測量。它可在近曲小管細胞中被完全重吸收及分解代謝，腎小管上皮細胞亦不分泌CysC，因此，正常人體尿液中是不存在CysC的。sCysC在體內的清除率取決于腎小球濾過率，可作為評估腎小球濾過率的良好指標，但惡性腫瘤、糖皮質激素和甲狀腺功能紊亂等可引起sCysC的變化，當腎小管受損后CysC重吸收障礙，可有少量的CysC隨尿液排出，尿CysC主要反映腎小管的損傷。研究［11］證明，sCysC較血肌酐可提前24～48 h升高，已明確可準確用于AKI的早期診斷。最近一項研究［12］表明，sCysC預測心臟術后24 h內患者發生AKI的AUC為0.72，當聯合其他生物標記物時其預測價值可提高到0.83。sCysC是腎臟功能恢復的獨立預測因子，預測30 d內腎臟恢復的AUC為0.87，且預測腎功能恢復的截斷值為2.98 mg/L，預示著當患者sCysC＞2.98 mg/L極有可能發展成終末期腎臟病，提早治療可能改善患者預后［13］。當取截斷值為2.98 mg/L時預測腎功能恢復的敏感性和特異性分別為80.5%和83.5%，預示著RRT啟動時的高sCysC水平和不良腎臟預后相關。一項Meta分析納入6項研究共2 332例AKI患者，隨訪時間為5 d～1 a，結果表明AKI患者CysC水平的升高與死亡和透析風險高相關，且預后不佳，但具體升高的截斷值尚須進一步大量研究證實［14］。

3　KIM-1

KIM-1最早于1998年由Kramer等在缺血再灌注大鼠腎細胞中發現，是一種新的Ⅰ型跨膜糖蛋白，在正常腎臟幾乎不表達，高表達于損傷后腎近曲小管上皮細胞中，與腎臟近曲小管上皮細胞的早期損傷和修復有關。KIM-1 mRNA表達量以及尿液中KIM-1水平與腎組織的損傷程度呈正相關，即與AKI的嚴重程度相關。在膿毒癥相關AKI的研究中發現，KIM-1可早期預測AKI的發生，并與AKI的嚴重程度相關。另外，腎移植術后患者的KIM-1水平是腎功能恢復與否的獨立預測因子。在一項共193例成人冠脈造影術后患者發生AKI的研究［15］表明，介入治療和心臟術后12 h，KIM-1預測AKI發生的AUC分別為0.713和0.716，且KIM-1水平在急性腎小管壞死患者明顯高于造影劑和腎毒性等所致AKI患者。KIM-1不僅與AKI預后的評估、疾病的嚴重程度、院內的病死率、RRT或死亡等相關，還和APACHEⅡ得分及MOF得分相關，在綜合需要透析患者的預后及院內死亡方面，KIM-1聯合NGAL等可使AUC從0.61提高到0.83［16］。然而綜合數據顯示，KIM-1在需要RRT和AKI患者的死亡方面較其他尿生物標記物預測價值弱［17］。

4　IL-18

IL-18是一種介導缺血性腎小管損傷的促炎蛋白，腎小管上皮細胞是IL-18的重要來源，腎小管上皮細胞受到缺血等刺激后前體IL-18迅速表達，被激活后參與腎損傷和修復過程。有研究表明，IL-18可于AKI后6 h開始升高，12 h達高峰，峰值可高于正常值的25倍，這預示著IL-18可能成為診斷AKI新的生物標記物，可較血肌酐提前預測AKI的發生，但關于預測AKI進展、預后判斷方面的研究較少。Nisula等［18］對1 439例ICU內新發AKI患者的研究表明，24 h內IL-18峰值預測AKI發展、AKI3期及RRT啟用的AUC分別為0.586、0.667和0.655，預測AKI患者90天病死率的AUC為0.536。另一項對95例AKI患者預后(發展成AKI3期或死亡)判斷的研究［19］表明，各種尿生物標記物中，IL-18預測腎臟轉歸預后的價值最高，AUC為0.74 ～0.89，聯合KIM-1后AUC可達0.93。由此可見，IL-18單獨預測ICU內AKI的發生、發展、RRT啟用及90天病死率的價值較低，聯合其他生物標記物或臨床指標可明顯提高預測價值，但目前研究較少。

5　NAG

NAG是應用最為普遍的尿酶之一，主要存在于近端小管上皮細胞刷狀緣的溶酶體中。由于血液中的NAG相對分子量較大，不能被腎小球濾過，腎小管受損時排泄量異常增多，反映腎小管受損情況，是早期反映AKI的敏感指標，且動態監測尿NAG的變化可反映病情的變化趨勢及評估AKI的轉歸［20］。另外NAG預測泌尿系感染患者發生AKI的AUC為0.97，但是預測成人心臟術后12、24 h發生AKI的AUC卻分別為0.69、0.70［21］。在一項對201例成人AKI患者的尿KIM-1和尿NAG水平的研究表明，NAG預測需要RRT治療的預后及住院病死率為0.71，而血肌酐和尿量的預測價值分別為0.60、0.65。有研究［20］發現尿NAG水平和AKI患者RRT治療的需要性明顯相關，NAG預測RRT需要性的AUC為0.81，敏感性和特異性分別為0.85、0.62，NGA預測AKI患者需要RRT治療的敏感性較高而特異性較低。

6　L-FABP

L-FABP屬于脂肪酸結合蛋白家族，在肝臟、腎臟等多個臟器均可表達。由于L-FABP的相對分子量較小，在近端腎小管細胞受到損傷細胞膜通透性變化時快速溢出，為一個敏感、特異的組織損傷標記物，在急性和慢性腎損傷的早期監測中受到關注。在AKI時，L-FABP除具有腎臟保護作用外，還可早期發現腎小管的急性損傷［1］。有研究［22］表明尿LFABP預測AKI危病重患者7 d內預后(包括損傷進展、透析需要性及死亡)的AUC為0.79，當結合臨床數據后預測價值可達0.82。

綜上所述，新型生物標記物可較傳統的血肌酐、尿量等指標早期預測AKI的發生。然而單獨采用一種生物標記物對AKI早期診斷、預后判斷、RRT需要性及病死率等方面價值較低，需要聯合兩個或兩個以上的生物標志物在AKI中開展更多大規模、多中心的臨床研究。

參考文獻:

［1］Cruz DN，Bagshaw SM，Maisel A，et al.Use of biomarkers to assess prognosis and guide management of patients with acute kidney injury［J］.Contrib Nephrol，2013，(182) : 45-64.

［2］Singer E，Mark L，Paragas N，et al.Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: Pathophysiology and clinical applications［J］.Acta Physiol，2013，207(4) : 663-672.

［3］Kim JD，Chee HK，Shin JK，et al.Novel early predictor of acute kidney injury after open heart surgery under cadiopulmonary bypass using plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin［J］.Korean J Thorac Cardiovasc Surg，2014，47(3) : 240-248.

［4］Bennett MR，Nehus E，Haffner C，et al.Pediatric reference ranges for acute kidney injury biomarkers［J］.Pediatr Nephrol，2015，30(4) : 677-685.

［5］Renhua L，Miaolin C，Junlin W，et al.The level of the biomarkers at the time of nephrology consultation might predict the prognosis of acute kidney injury in hospitalized patients［J］.Blood Purif，2014，38(2) : 89-95.

［6］Cruz DN，Gaiao S，Maisel A，et al.Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a biomarker of cardiovascular disease: a systematic review［J］.Clin Chem Lab Med，2012，50(9) : 1533-1545.

［7］Nisula S，Yang R，Kaukonen KM，et al.The urine protein NGAL predicts renal replacement therapy，but not acute kidney injury or 90-day mortality incritically ill adult patients［J］.Anesth Analg，2014，119(1) : 95-102.

［8］Kim H，Hur M，Cruz DN，et al.Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a biomarker for acute kidney injury in critically ill patients with suspected sepsis［J］.Clin Biochem，2013，46 (15) : 1414-1418.

［9］Vanmassenhove J，Glorieux G，Lameire N，et al.Influence of severity of illness on neutrophil gelatinase-associated lipocalin performance as a marker of acutekidney injury: a prospective cohort study of patients with sepsis［J］.BMC Nephrol，2015，(16) : 18.

［10］Hur M，Kim H，Lee S，et al.Diagnostic and prognostic utilities of multimarkers approach using procalcitonin，B-type natriuretic peptide，andneutrophil gelatinase-associated lipocalin in critically ill patients with suspected sepsis［J］.BMC Infect Dis，2014，(14) :224.

［11］Briguori C，Quintavalle C，Donnarumma E，et al.Novel biomarkers for contrast-induced acute kidney injury［J］.Biomed Res Int，2014，(2014) : 568738.

［12］Prowle JR，Calzavacca P，Licari E，et al.Combination of biomarkers for diagnosis of acute kidney injury after cardiopulmonary bypass［J］.Ren Fail，2015，37(3) : 408-416.

［13］Royakkers AA，Korevaar JC，van Suijlen JD，et al.Serum and urine cystatin C are poor biomarkers for acute kidney injury and renal replacement therapy［J］.Intensive Care Med，2011，37(3) : 493-501.

［14］Feng Y，Zhang Y，Li G，et al.Relationship of cystatin-C change and the prevalence of death or dialysis need after acute kidney injury: a meta-analysis［J］.Nephrology (Carlton)，2014，19(11) : 679-684.

［15］Torregrosa I，Montoliu C，Urios A，et al.Urinary KIM-1，NGAL and L-FABP for the diagnosis of AKI in patients with acute coronary syndrome or heart failure undergoing coronary angiography ［J］.Heart Vessels，2014 Jul 3.

［16］Antoine DJ，Sabbisetti VS，Francis B，et al.Circulating kidney injury molecule-1 predicts prognosis and poor outcome in patients with acetaminophen-induced liver injury［J］.Hepatology，2015 Apr 18.doi: 10.1002/hep.27857.

［17］Huang Y，Don-Wauchope AC.The Clinical Utility of Kidney Injury Molecule 1 in the Prediction，Diagnosis and Prognosis of Acute Kidney Injury: A Systematic Review［J］.Inflamm Allergy Drug Targets，2011，10(4) : 260-271.

［18］Nisula S，Yang R，Poukkanen M，et al.Predictive value of urine interleukin-18 in the evolution and outcome of acute kidney injury in critically illadult patients［J］.Br J Anaesth，2015，114(3) :460-468.

［19］Arthur JM，Hill EG，Alge JL，et al.Evaluation of 32 urine biomarkers to predict the progression of acute kidney injury after cardiac surgery［J］.Kidney Int，2014，85(2) : 431-438.

［20］Pipelzadeh MH，Jalali A，Dezfulian AR，et al.A forward to optimization of antivenom therapy: An in vivo study upon the effectiveness of the antivenom againstearly and delayed nephrotoxicity induced by the venom of the Iranian scorpion Hemiscorpius lepturus in rat［J］.Toxicon，2015，(100) : 13-19.

［21］Taub PR，Borden KC，Fard A，et al.Role of biomarkers in the diagnosis and prognosis of acute kidney injury in patients with cardiorenal syndrome［J］.Expert Rev Cardiovasc Ther，2012，10(5) :657-667.

［22］Parr SK，Clark AJ，Bian A，et al.Urinary L-FABP predicts poor outcomes in critically ill patients with early acute kidney injury ［J］.Kidney Int，2015，87(3) : 640-648.

·經驗交流·

(收稿日期:2015-02-03)

基金項目:“十二五”國家科技支撐計劃(2011BAI10B08) ;“十二五”全軍重大項目(AWS11J013)。

文章編號:1002-266X(2015)19-0101-03

文獻標志碼:A

中圖分類號:R446.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.19.039