兒童肺原發未分化高級別多形性肉瘤1例并文獻復習

張利紅，王謙，白月霞

(山東大學齊魯兒童醫院，濟南250022)

兒童肺原發未分化高級別多形性肉瘤1例并文獻復習

張利紅，王謙，白月霞

(山東大學齊魯兒童醫院，濟南250022)

目的 總結兒童肺原發未分化高級別多形性肉瘤(UHGPS)的臨床特點。方法 報告1例小兒肺原發UHGPS，并對相關文獻進行回顧分析。結果 患兒女，5歲1個月，臨床表現為腹痛、發熱伴陣發性咳嗽；胸部CT示右肺中葉腫塊，行肺葉切除術；腫瘤位于右肺中葉，包膜不明顯；鏡下主要由密集的梭形細胞呈束狀、車輻狀排列，多形區見多少不等的組織細胞樣、奇異形、多核巨細胞，具有單個或多個深染的不規則核，核仁明顯；瘤細胞Vimentin、CD68、α1-ACT、Lysozyme局灶陽性，CKpan、SMA、Desmin、CD34、CD117、MyoD1、Myogenin、HMB45、S-100、CD45、CD99及ALK均陰性，Ki67約80%陽性；術后9 d出院，密切隨訪4個月無腫瘤復發轉移。結論 兒童肺原發UHGPS臨床及輔助檢查無特異性，病理結合免疫組合有助于診斷，治療主要是外科手術，預后差。

肺腫瘤；未分化高級別多形性肉瘤；臨床病理；免疫組織化學；診斷；預后

未分化高級別多形性肉瘤(UHGPS)又稱多形性惡性纖維組織細胞瘤(MFH),1964年由O′Brien等首次描述；1979年肺原發MFH首次報道[1]，很罕見，兒童病例至今僅報道10余例，極易漏診、誤診。本文報道1例幼兒肺原發UHGPS并復習相關文獻。現報告如下。

1 病例資料

患兒女，5歲1個月，因腹痛1個月、發熱伴陣發性咳嗽10余天、發現右側胸腔占位6 d，于2014年4月3日入院。患兒1個月前無明顯誘因出現陣發性腹痛，疼痛不明顯未行治療；10余天前出現陣發性咳嗽，晨起咳嗽較頻繁，咳痰后明顯減輕，間斷發熱，體溫最高達39.4 ℃，給予抗生素治療，效果欠佳。B超示，右側胸腔內低回聲包塊，邊界清，包塊內回聲不均質，內有小片狀液性暗區，提示占位性病變。胸部CT示，右側胸腔內右肺中葉區見較大團塊狀軟組織密度影，大小約10.0 cm×6.9 cm×6.8 cm，密度較均勻，邊界較清晰，相鄰局部胸膜增厚呈軟組織密度影；右肺中葉含氣肺組織減少，縱隔心影受壓左移，腔靜脈后見腫大淋巴結影。影像學診斷：右肺中葉腫塊，考慮惡性腫瘤。入院時實驗室檢查：CRP 104 mg/L，WBC 15.27×109/L，RBC 3.57×1012/L，Hb 89 g/L，PLT 702×109/L。給予支持治療5 d后，行肺葉切除術。術中切取腫瘤(體積約10.5 cm×9.0 cm×7.5 cm)及殘存肺組織(體積約8.0 cm×2.0 cm×2.0 cm)，表面光滑灰紅色。腫物未見明顯包膜，切面實性、灰白、編織狀，質中等，中心區域質軟質脆，并見出血壞死。鏡檢：瘤細胞呈明顯的多形性、異型性及車輻狀結構，肥胖的梭形細胞排列成車輻狀，多形區見多少不等的奇異形、多核巨細胞，具有單個或多個深染的不規則核，核分裂易見，間質慢性炎細胞浸潤(插頁Ⅱ圖6)。標本用10%中性甲醛固定，HE染色，免疫組化用Power Vision二步法，DAB顯色。免疫表型： 瘤細胞Vimentin彌漫陽性，CD68、α1-ACT、Lysozyme局灶陽性，CKpan、SMA、Desmin、CD34、CD117、MyoD1、Myogenin、HMB45、S-100、CD45、CD99、ALK均陰性，Ki67約80%陽性。病理診斷：肺原發UHGPS/多形性MFH(右肺中葉)。術后6 d復查：CRP 16.2 mg/L，WBC 9.79×109/L，RBC 4.26×1012/L，Hb 110 g/L，PLT 590×109/L，術后患兒恢復良好。因家庭、經濟原因未后繼治療，術后9 d出院，密切隨訪4個月無腫瘤復發轉移，繼續隨訪中。

2 討論

2.1 流行病學及病因學 2013年WHO將MFH更名為UHGPS[2]。肺原發UHGPS自1979年至今共檢索到英文文獻60余篇，腫瘤約105枚，年齡平均57歲(9～86歲)，男女比為1.7。中文文獻31篇，191例(男女比為1.8，3例腫瘤多發性)，平均54.9歲(3.5～77歲)，腫瘤共198枚，右上葉、右中葉、右下葉、左上葉和左下葉分布分別為63、15、39、48、33枚，腫瘤部位中英文報道較一致[3]。兒童病例共11例[4～11]。

UHGPS病因不明，可能是多因素致病。遺傳學研究發現，UHGPS常見2p24-pter和2q32-qter丟失，染色體11、13、16、7p15-pter、7q32和1p31多余，定位于12q13-15上的幾種原癌基因如SAS、MDM2、CDK4、DDIT3和HMGIC可能參與了UHGPS發病，而TP53、RB1和CDKN2A變異可能起關鍵作用。一部分(<3%)UHGPS發生在接受過放療的部位，極少數發生在慢性潰瘍或瘢痕部位[2,12]。本例及文獻中兒童病例均未發現明顯的環境誘導因素及系統性疾病史，兒童病例遺傳背景可能是主要致病因子。

2.2 臨床病理表現 肺原發UHGPS臨床表現無特異性，32%可無癥狀[13]。成人多有肺部癥狀，兒童病例肺部癥狀較輕，多以發熱、體質量減輕、身體不適就診[4～11]。影像學具有原發性肺肉瘤的特征，雖無特異性，但以下特點有助于術前診斷：較大的實性腫物(平均直徑6.6 cm)；多為外周型，中下葉多見；形態較規整，邊緣較清晰，密度均勻，可有分葉和低密度區；大多呈中度強化；易侵犯胸壁與肋骨，較少縱隔淋巴結轉移。

肺原發UHGPS起源于間葉組織，極少侵犯或穿破支氣管上皮，故痰脫落細胞學及氣管鏡刷片多為陰性。氣管鏡檢查僅可見少數中心型腫物，且活檢不易確診。經皮肺穿刺對多數外周型腫物術前診斷有幫助。肺原發UHGPS是充分取材和謹慎使用各種輔助檢查手段后，作出的一種排除性診斷。其為界限性、膨脹性生長的實性腫物，直徑1.5～20.0 cm，可有假包膜，切面表現多樣，可有白色纖維性區域或肉質感區，可有壞死、出血和黏液變區，兒童病例出血壞死較少見。鏡下瘤細胞呈明顯的多形性、異型性及車輻狀結構，梭形細胞、多角形或圓形細胞車輻狀排列，多形區見多少不等的奇異形、多核巨細胞，其胞質呈強嗜酸性，具有單個或多個深染的不規則核，核分裂易見(可多至 48個/10 HP)。炎細胞包括淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞，常與瘤細胞混雜，可見局灶性骨化或軟骨形成。兒童病例骨化、非典型核分裂和血管侵襲較少見[9，10]。

2.3 超微結構及免疫表型 肺原發UHGPS超微結構多數瘤細胞顯示相對未分化的非特異性纖維母細胞樣或組織細胞樣特點。免疫表型僅Vimentin陽性，而其他分化譜系的標記陰性。目前認為，組織細胞標記如CD68、α1-ACT、Lysozyme等陽性無特異性，對UHGPS診斷無幫助。本例Vimentin彌漫陽性，CD68、α1-ACT、Lysozyme局灶陽性，CKpan、SMA、Desmin、CD34、CD117、MyoD1、Myogenin、HMB45、S-100、CD45、CD99、ALK均陰性，Ki67約80%陽性，與文獻報道一致[10,13～15]。

2.4 鑒別診斷 肺原發UHGPS應與以下原發或轉移性腫瘤鑒別：①轉移性UHGPS：軟組織UHGPS中90%轉移至肺，5%腫瘤發現時已有轉移[14]，故要詢問有無腫瘤病史，包括遠處腫瘤治療史，排除轉移的可能。本患兒術后1個月行PET-CT仍未見其他部位腫瘤，故確診肺原發UHGPS。②炎性肌纖維母細胞瘤(IMT)：主要發生于兒童及年輕人的肺，患者平均年齡10歲，鏡下纖維母細胞、肌纖維母細胞排列成束狀或席紋狀，梭形細胞核卵圓形、染色質細、核仁不明顯，核分裂象不常見(≤3個/50 HP)，淋巴細胞、漿細胞、組織細胞(包括Touton巨細胞)浸潤。瘤細胞SMA、Desmin、ALK陽性，且缺乏明顯的異型性、多形性、壞死和核分裂象，可與UHGPS鑒別。③平滑肌肉瘤：肺原發者甚少見，患者平均年齡50歲，鏡下瘤細胞多呈梭形，胞質紅染，核卵圓形或長梭形，高級別者細胞異型性、多形性明顯，核分裂象多見，可達(8～12)個/10 HP，瘤細胞Desmin、SMA陽性而CD68陰性可鑒別。④胸膜肺母細胞瘤(PPB)：多見于嬰幼兒肺部，患者平均年齡2歲，肉眼多囊性、囊實性及實性分別對應鏡下Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ型。Ⅲ型PPB易與UHGPS混淆，前者具有混合性的母細胞區和肉瘤區，橫紋肌肉瘤灶及被短梭形細胞分割的胚島、惡性軟骨結節，間變細胞可單獨或混合出現。依分化方向橫紋肌母細胞表達Desmin、myoD1、Myogenin，軟骨表達S-100可鑒別。其次，UHGPS要與滑膜肉瘤、化生性癌(肉瘤樣癌)、以梭形細胞為主的淋巴瘤和惡性黑色素瘤鑒別，仔細取材和免疫組化的有效應用非常關鍵。

2.5 治療及預后 肺原發UHGPS治療是以手術為主的綜合治療，手術是提高生存、減少復發的關鍵，建議術中多處快速病理確定邊緣有無瘤細胞殘余。Maeda等[14]報道，切除者和未切除者5年生存率分別為43%、0，未切除者平均生存9個月，切除者中有、無淋巴結轉移者5年生存率分別為27%、49%，故其主張完全肺葉切除加局部淋巴結清掃。Maitani等[10]報道，1例直徑2.2 cm的UHGPS腫瘤部分肺葉切除后未做后繼治療，隨訪3 a無復發轉移；故其主張腫瘤體積小者部分肺葉切除預后好，對于體積巨大腫瘤，主張術前放療或動脈灌注化療加栓塞治療等控制腫瘤浸潤范圍，縮小腫瘤邊界，降低術后局部復發率。許多學者認為，化療對遠處轉移病例有效而放療可減少局部復發[15]。最近，分子生物學治療如舒尼替尼、埃茲蛋白等，也用于UHGPS的治療。由于報道病例較少，目前化療、放療對UHGPS確切療效還不清楚[16]，兒童病例更是無相關報道。本例患兒未行放療、化療，術后4個月復查增強CT未見復發轉移。

60%～70%肺原發UHGPS有局部復發或遠處轉移，其通常血道播散而不侵犯淋巴系統，腦、肺轉移常見。Aoe等[3]報道其1、2、5年生存率分別為58%、37%、27%，患者年齡、吸煙史和腫瘤分型與生存期無關。有術后未做后繼治療而存活11 a[17]和雖多處轉移而存活14 a的報道[15]。最近國內報道其1、2、5年生存率分別為55%、25%、5%，生存期3～85個月，腫瘤大小及位置為生存期的獨立影響因素，而性別、化療無明顯影響[18]。國外生存率高可能與腫瘤早期發現和及時、徹底治療有關。

總之，肺原發UHGPS是罕見的高度惡性腫瘤，臨床與輔助檢查均無特異性表現，大多發生于55歲以上人群，兒童罕有發生，局部復發與轉移率高，外科完全切除后放療、化療作用不明確，預后差。

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B

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2014-8-21)