實施新修訂藥品GMP過程中的中藥技術轉讓相關技術要求

北京市藥品審評中心（100053）于震 田曉娟 周立新 張雪 佟利家

1 總體要求

在101號文中對于藥學研究資料，要求“按照《藥品技術轉讓注冊管理規定》（國食藥監注[2009]518號）附件‘第二部分生產技術轉讓’中‘5.藥學研究資料’相對應內容的要求提供”。一般應符合《藥品注冊管理辦法》附件1“藥學研究資料”的一般原則，采用對比研究的方式，以圖表和文字進行表達，展現藥品在轉讓前后的一致性或變化程度，注意前后資料表述的連貫性和一致性。關注轉讓前后的一致性和規模匹配性，確保藥品轉讓后安全有效質量可控。

2 具體要求

2.1 工藝研究資料

應詳細說明生產工藝、生產主要設備和條件、設備原理、工藝參數、生產過程、生產中質量控制方法與轉讓方的一致性，生產規模的匹配性，并同時提供轉讓方詳細的生產工藝、工藝參數、生產規模等資料。根據《藥品注冊管理辦法》和有關技術指導原則等要求，提供對生產過程工藝參數進行驗證的資料。受讓方生產規模的變化如超出轉讓方原規模的十倍或小于原規模的十分之一的，應當重新對生產工藝相關參數進行驗證，并提交驗證資料。

工藝研究一般包括飲片前處理、提取、純化、成型、包裝等主要工藝過程，具體要求如下。

轉讓雙方前處理方法與過程應一致，生產飲片規格應一致，粉碎工藝應在粉碎粒徑、收率、成分等方面保持一致。

轉讓雙方提取設備原理應相同，容積允許有差異，但提取效率應一致；提取用溶媒及用量、次數、溫度、時間等參數應相同；浸膏或干浸膏得率范圍應一致；提取揮發油的設備應有提油率、提油量的對比研究數據，得率范圍應保持一致。

轉讓雙方純化工藝的過程、參數、設備原理應相同，特殊純化設備的關鍵技術參數應相同，如大孔吸附樹脂柱、超臨界萃取設備；應有純化得率對比研究數據，轉讓雙方應保持一致。

轉讓雙方濃縮或干燥的工藝原理、設備、溫度、時間、終點控制指標或方法等應一致；應有濃縮得率或干燥得率對比研究數據，轉讓雙方應保持一致；變更濃縮或干燥設備，應提供詳細的對比研究資料，根據結果來評價變更前后的一致性。

轉讓雙方成型的工藝過程、操作步驟應一致；國家藥品標準中有明確輔料名稱、用量的，轉讓雙方應與其保持一致，如未明確，轉入方應與轉出方保持一致；調整總量的輔料用量應有一定范圍，轉讓雙方應保持一致；成型工藝設備應保持一致，如壓片、膠囊填充、灌裝等設備有差異的，應提供具體資料說明如何保證藥品成型及質量的一致性；應提供生產數據對比資料，說明制劑工藝的一致性。

轉入方應提供工藝驗證資料，按照國家標準中明確的工藝路線和參數進行生產，其他參照轉出方的工藝規程。

受讓方生產過程中所用材料的來源和質量應與轉讓方一致，生產中的質量控制方法，應不低于轉讓方的質控方法，如中間體的質控、生產過程中的質量監測、轉運過程中的質量控制方法、中間體的放置時間等，同時詳細描述生產過程中關鍵點的質量控制，轉讓雙方應保持一致。

轉讓雙方的工藝流程圖應涵蓋主要工藝步驟、工藝參數，有相應的潔凈級別，有各物料的加入順序及主要監控環節，轉讓雙方應保持一致。

2.2 原料藥生產工藝的研究資料

該內容主要是指中藥有效成份制劑和有效部位制劑所用原料藥，原料藥制備工藝研究資料要求與“1.工藝研究資料”的一般要求相同。受讓方所用的起始原料、試劑級別、生產設備、生產工藝和工藝參數一般不允許變更。

2.3 制劑處方及生產工藝研究資料。

轉讓雙方的制劑處方組成和用量應一致，按列表對比方法，提供轉讓雙方詳細的處方數據，其中浸膏、干浸膏、揮發油、調整總量的輔料或溶劑的用量可以用范圍表示。受讓方制劑的生產工藝和工藝參數，以及所使用輔料種類和用量、原料藥來源不允許變更。

針對制劑處方中毒性藥味(大毒劇毒等)的用量、炮制情況，化學藥品的主要不良反應、撤市情況等，應予以關注。

制劑的生產工藝研究資料按照“1.工藝研究資料”的一般要求執行。

2.4 質量研究工作的試驗資料

轉讓雙方應提供制劑的質量標準、質量對比研究資料。對于某些質量標準水平較低或項目不完整，如：未建立中藥藥味含量測定、中西復方制劑未建立化學藥品含量測定和溶出度檢查、含有毒性飲片的未建立質控方法等情況，應增加檢測指標進行對比研究，對比資料中增加的質控指標應提供方法學考察資料，并附有圖譜、照片等。通過對比研究，轉讓雙方藥品的質量應基本一致。

中藥注射劑應符合《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》中質量研究和質量標準要求。

對轉讓方批準證明性文件中的有關要求應進行說明，需要研究的，應提供研究資料。

2.5 樣品的檢驗報告書

對連續生產的3批樣品按照轉讓方已批準的質量標準進行檢驗合格，檢驗結果可用數據定量表示的，應提供檢驗的具體數據，不能用符合規定來表述 。

2.6 藥材、原料藥、輔料等的來源及質量標準、檢驗報告書。

注意說明與轉讓方原使用的藥材、原料藥和輔料等的異同，以及重要理化指標和質量標準的一致性。

應提供處方藥味（中藥飲片、中藥提取物、有效成份、有效部位等）、輔料、生產過程所用材料（乙醇、大孔吸附樹脂等）的符合藥用要求的來源資料、質量標準、檢驗報告書等，并逐一提供轉讓雙方的對比資料，說明一致性情況。

中藥飲片應有國家標準，標準名稱與飲片名稱應一致。炮制品應明確具體方法、炮制標準等。轉讓雙方的飲片標準、炮制方法、炮制標準等應相同。

中藥飲片的基原、入藥部位等，轉讓雙方和標準應相同。多基原的中藥飲片，如轉讓方固定使用一種或幾種按照固定比例混合使用，受讓方應保持一致。

中藥飲片的產地轉讓雙方應盡量保持一致。中藥飲片的購買來源，轉讓雙方應有合法的飲片供應商，提供購銷合同、供應商的資質證明、購買清單、發票復印件等。

特殊管理的飲片或藥材來源應符合國家有關規定，如罌粟殼、麝香、羚羊角等。如使用有批準文號管理的飲片，如冰片、人工牛黃，應提供相關的批準證明性文件。

針對中藥提取物、有效成份、有效部位，轉讓雙方在來源、批準文號、制備工藝、生產廠、購銷渠道、質量控制、質量標準、純度（含量）、關鍵指標等方面應保持一致，通過列表對比的方法，提供對比研究資料。

中藥提取和提取物的生產和使用，應符合《食品藥品監管總局關于加強中藥生產中提取和提取物監督管理的通知》（食藥監藥化監〔2014〕135號）的要求。

轉讓雙方的輔料應符合藥用標準，首選具有國家標準和批準文號的輔料，并有合法來源，可在執行標準、主要質控指標等項目進行對比，轉讓雙方具有一致性。

生產過程中所用材料，如提取用溶媒、調節酸堿的物質、過濾的材料、純化工藝所用材料的型號或級別、標準、處理方法、質控要求等，轉讓雙方應保持一致。

2.7 藥物穩定性研究資料

按照《中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則》，對受讓方生產的3批樣品進行加速試驗及長期留樣穩定性考察，并與轉讓方藥品穩定性情況進行比較。一般以質量標準及中國藥典制劑通則中與穩定性相關的指標為考察項目，必要時，應超出質量標準的范圍選擇穩定性考察指標。

轉讓雙方的藥品穩定性情況應進行對比，轉讓后，不能降低藥品穩定性。

對藥品處方、生產工藝、主要工藝參數、原輔料來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器、生產規模等與轉讓方保持嚴格一致的，可無需提交穩定性試驗資料，其藥品有效期以轉讓方藥品有效期為準。

2.8 直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。

直接接觸藥品的包裝材料和容器不得變更，質量標準不得低于轉出方。

3 總結

針對實施新修訂藥品GMP過程中的中藥技術轉讓的技術審評，應遵循一致性和匹配性原則，通過對制劑處方研究、生產工藝研究、質量研究、穩定性研究及直接接觸藥品的包裝材料及容器選擇依據等進行評價，重點評價轉讓前后藥品質量的一致性，從而保證藥品安全、有效、質量可控。