射波刀及其對非小細胞肺癌的臨床治療

王錫林，賈喜風

肺癌是嚴重威脅人類健康的疾病，《2013年中國腫瘤登記年報》顯示，我國的肺癌發病率和病死率已居各類癌癥之首，每年新發病例60萬。據統計，85%肺癌為非小細胞肺癌［1］，且大多數患者確診時已失去手術機會，放射療法（放療）是治療中晚期肺癌的重要方法之一。肺癌的放療經歷了常規普通放療、精確放療二大階段，常規普通放療是在二維水平上進行的傳統、經驗式放療，采用模擬定位機定位。精確放療中的三維放射治療雖已將立體定向的定位技術和適形、調強的照射技術合為一體，在三維水平上將高劑量的劑量分布形狀與靶區的實際形狀一致，增強了腫瘤的照射劑量，但其仍未能真正解決肺癌在放療時由于呼吸運動而產生移動位置的誤差，未能考慮長期低劑量的照射所引起的放射損傷等缺陷。隨著射波刀的出現，使肺癌的局部精確放療又上升了一個新的臺階。射波刀（cyberknife）是一種新型的全身立體定向放射治療設備，射波刀是一種真正意義上的將實時圖像引導、立體定向放射結合的機器人放射外科系統，其核心技術是交互式機器人技術。1994年應用于臨床，2001年通過美國FDA批準用于全身實體腫瘤的治療。

1 射波刀概述

射波刀共有六大系統組成，即如下述。

1．1 機器人放射系統 包括150 kg微型醫用直線加速器和具6個自由度的機械手臂，直線加速器能產生6 MV X射線和電子束，被安裝在機器人機械臂上，配備有12個準直器，準直器直徑5～60 mm。機械手臂靈活方便，理論上可提供多達1200個方位投照射線。

1．2 靶區立體定位影像追蹤系統 由天花板上安裝的兩組X線球管和安裝于治療床頭端兩側地面上的單晶硅影像板（X線攝像機）組成。兩組X線球管發出低能X射線相互垂直，交叉穿過患者腫瘤的治療部位，X線攝像機獲得一對相互垂直的高清晰骨骼數字圖像，并將圖像傳輸到計算機，計算機與事先CT掃描獲得的骨骼數字重建圖像（DDR）相比較，首先確定骨骼的精確位置，然后得出治療靶區病灶的精確位置。

1．3 呼吸同步追蹤系統 即呼吸追蹤運動連續攝影記錄，并回饋至加速器，隨呼吸律動，做動態的治療。治療肺部腫瘤時，腫瘤隨著患者的呼吸而上下左右運動。呼吸追蹤是讓患者穿上胸前帶有發紅光二極管的背心，呼吸追蹤攝像機通過捕捉二極管的運動獲得肺部的呼吸運動節律，計算機建立呼吸模型。治療時，通過追蹤金標或脊柱的位置獲得腫瘤的精確位置，同時計算機根據呼吸節律，自動微調機器人機械臂，讓射線始終精確瞄準病灶。此系統可自動調整加速器照射角度，行實時體位驗證（治療前和治療中），以彌補體位的不一致性 （最大到10 mm 或 1°的體位差別）。驗證準確度到 0．1 mm。呼吸同步追蹤系統包括脊柱定位追蹤系統和金標追蹤系統。脊柱定位追蹤系統可以對人體內的骨骼結構進行追蹤，從而提供精確的定位，能夠在不用向體內置入任何基準標志物的情況下進行射波刀治療。金標追蹤系統：治療活動度較大的體部腫瘤之前，需要向腫瘤內或周圍放置1～3枚金標（由黃金制成的，長5 mm，直徑0．8 mm的圓柱體稱為金標），確定腫瘤位置及腫瘤隨呼吸運動的規律，金標放置5～7 d后才能實施射波刀治療。

1．4 自動治療床系統 具有6個自由動度移動的全自動治療床（即治療床可在一定范圍內進行上下、左右、前后的平移和旋轉），它可以自動以0．1 mm的轉換方向和0．1°的旋轉傾斜角度來移動患者，使得患者體位的重合誤差最小。

1．5 治療計劃系統 該系統由計算機工作站和治療計劃軟件組成，先進的Multiplan治療計劃軟件，可將CT 影像與MRI、PET－CT 影像融合，獲得精細的軟組織圖像。逆向治療計劃是醫師先勾畫出計劃照射的靶區以及給出靶區和重要器官的劑量要求，計算機自動設計一個滿足設定條件的治療計劃。

1．6 管理系統 包括綜合控制上述各子系統、治療計劃系統、影像融合及繪圖軟件、脊椎、肺癌自動定位軟件等。

2 射波刀在非小細胞肺癌中的應用

2．1 射波刀單獨使用

2．1．1 早期肺癌 手術切除是早期非小細胞肺癌的主要治療方法，治愈率可達80%，5年生存率可達70%，但有年齡偏大部分患者，心肺功能差、合并其他內科疾病或不愿手術等原因，可以采用射波刀治療，取得了較好的療效，沒有發現較嚴重的并發癥。Brown等［2］使用射波刀治療了67例Ⅰ期非小細胞肺癌，處方劑量為60～67．5 Gy，等劑量線為60%～80%，分割治療3～5次，1年局部控制率為93．2%，4．5年的局部控制率為 85．8%，1年的生存率為93．6%，4．5 年的生存率為 83．5%，全部患者的肺功能沒有變化，只觀察到了4例放射性肺炎和1例放射性食管炎，且毒性分級均在1～2級。Vahdat等［3］應用PET／CT追蹤隨訪射波刀治療20例IA期非小細胞肺癌，處方劑量42～60 Gy，平均為51 Gy，分割3次，2年總生存率為90%，局部控制率為95%，平均腫瘤最大18－氟脫氧葡萄糖攝入值射波刀治療前為 6．2（范圍為 2．0～10．7），治療后早期為 2．3（范圍為1．0～5．7），治療后 18～24 個月為 2．0 （范圍為 1．5～2．8）。Bibault等［4］通過射波刀治療了 22 例肺癌患者，隨訪了3～16個月，肺癌局部控制率為100%，最主要并發癥為1級放射性肺炎，發生率為25%，沒有3級及以上的嚴重并發癥被觀察到。Agarwal等［5］研究對比37例射波刀治療前、后的早期肺癌患者的肺功能，在統計學上沒有發現明顯的差異。上述研究顯示射波刀治療早期非小細胞肺癌，局部控制率較高，獲得了較好的生存率，且沒有較嚴重的并發癥，提高了患者的生活質量，已成為治療不能手術或不愿接受手術的早期非小細胞肺癌患者的首選方法，甚至將來可能取代早期非小細胞肺癌的手術治療。

2．1．2 中晚期肺癌 由于肺癌早期無明顯臨床表現，大部分肺癌患者確診時都已是中晚期，出現了肺內、顱腦、骨骼等部位轉移，此時已無法手術，生存時間明顯縮短，使用射波刀治療，可明顯減輕患者相應的癥狀，延長生存期。Swangsilpa等［6］采用射波刀治療6例不能手術治療肺癌，處方劑量：周圍型肺癌45 Gy，分割為連續3次，中央型肺癌50 Gy，在2周內分割為5次，其中2例取得了完全緩解，3例取得了部分緩解，未發現嚴重的并發癥。Tian等［7］應用射波刀治療了38例非小細胞肺癌腦轉移患者，1年腦轉移局部控制率為50．8%，1年生存率為53．5%。國內外資料顯示，即使對常規放療后或放化療后復發的肺癌及腦部、骨骼轉移灶，也取得了較好的療效，沒有嚴重的并發癥，延長了患者的生存期［8－11］。

2．2 射波刀與化療、生物療法及熱療等的聯合應用由于射波刀是一種局部精確放療，對肺癌或其轉移灶有較好的局部控制率，但對預防或降低肺癌的轉移率方面卻沒有明顯效果，為進一步提高肺癌的治療療效，延長患者的生存時間，提高生存率，近年來，部分作者采用射波刀聯合化療、熱療或靶向藥物治療中晚期肺癌，取得了一定的療效。Wang等［12］使用射波刀聯合化療、熱療治療119例中晚期非小細胞肺癌，其中射波刀單獨治療37例，射波刀聯合化療治療39例，射波刀聯合化療、熱療治療43例，中位隨訪6個月，三組近期有效率分別為62．16%、71．79%和90．70%，經統計學檢驗，射波刀聯合化療、熱療組明顯優于前兩組，在毒性反應方面，雖有所增加，但可以耐受，經對癥處理并不影響整個治療計劃。王振等［13］應用射波刀聯合表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑厄洛替尼或吉非替尼治療24例晚期非小細胞肺癌患者，中位隨訪14個月，患者癥狀改善率為61%，疾病控制率為62．5%，局部控制率為75%，中位生存時間為9個月，1年生存率為66．7%，主要的不良反應為乏力、皮疹和口腔潰瘍，未見嚴重的不良反應。Wang等［14］使用射波刀聯合CIK生物免疫治療中晚期非小細胞肺癌，隨訪3月，疾病有效率為81．82%，患者卡氏評分比治療前平均提高20分左右。

3 射波刀治療肺癌優點

3．1 高精確性 射波刀通過靶區立體定位影像追蹤系統、呼吸同步追蹤系統（金標植入肺追蹤系統和脊柱定位追蹤系統），使治療腫瘤的誤差縮小至1 mm，高精確性，最大限度減少了肺癌特別是周圍型肺癌周圍正常組織的損傷［15］。Hoogeman 等［16］分析通過呼吸腫瘤追蹤使用射波刀治療的44例肺癌的記錄數據，與沒有呼吸追蹤的呼吸運動形成的幾何圖形的誤差比較，呼吸追蹤明顯減少了幾何圖形的誤差，提高了精確度。

3．2 治療周期短、高劑量和低分割 由于高精確性，射波刀照射單次劑量較高，可達到 5～20 Gy［17］，照射 3～5 次，1 次 ／d，單次 40～90 min，總體治療時間短，部分可在門診治療，靈活方便。

3．3 避免放射損失，提高放療療效 常規放療由于治療周期長，單次劑量低，5年生存率僅為15%～24%［18］，而射波刀高劑量、低分割，避免了放射損傷，提高了放療的生物劑量，減少了局部治療失敗和復發的概率［19，20］。

3．4 減少放療次數和并發癥 單個部位多個腫瘤可以同時治療，因而減少了放療次數和并發癥，節約了醫療費用。Yang 等［21，22］用射波刀分別治療 1 例肺癌腦部24個轉移灶患者和1例肺腺癌縱隔15個轉移灶患者，前者總劑量22 Gy，分割3次，治療后患者的頭痛、惡心和嘔吐等癥狀明顯減輕，未見明顯的不良反應，生存1年。后者總劑量35 Gy，分割5次，治療后患者咳嗽等癥狀明顯減輕，未見明顯并發癥。

4 射波刀治療肺癌的不足

4．1 照射總劑量和分割次數沒有公認的標準 目前國內外肺癌的射波刀治療總劑量：根據經驗周圍型肺癌一般為40～60 Gy，分割3次，中心型肺癌一般為 50～60 Gy，分割 5 次［23，24］，標準的放射總劑量和分割次數沒有得到公認，根據劑量效應關系，射波刀的最大劑量尚無定論。射波刀在國內應用臨床時間較短，治療劑量和分割次數一般參考國外經驗，沒有考慮到國內外種族差異等因素。

4．2 準備工作較復雜 射波刀治療周圍型非小細胞肺癌，治療前1周，一般要在CT引導下經皮穿刺置入金標1～3枚，置入金標與射波刀治療間隔時間稍長，且部分可引起患者出現氣胸等并發癥［25－27］，甚至有時可發生金標漂移［28］，射波刀治療的精確依賴于置入金標的穩定性和可靠性，如果出現金標漂移，則金標置入失敗，無法進行射波刀治療。

4．3 其他 射波刀是一種高效的局部精確放療，無法預防腫瘤轉移和控制全身多發轉移腫瘤，因此需要聯合化療、生物治療等全身性的治療方法。

綜上所述，可見射波刀系統是一種新型的全身立體定向放射治療技術，它將6 MV直線加速器、靈活的自動化機器人機械臂、X線實時影像定位系統、呼吸同步追蹤系統、自動化治療床和計算機網絡集成與控制系統完美地結合起來，使放射治療進入了一個嶄新時代，由三維立體定向放射治療上升到四維立體定向放射治療，提高了精確度，縮短了治療周期，對非小細胞肺癌治療，特別是早期無法手術的非小細胞肺癌，取得了較好的療效，且不良反應小，可以耐受。但因射波刀治療在國內開展時間尚短，臨床治療病例數相對較少，治療總劑量和分割次數尚需進一步探索。射波刀與化療、熱療等其他治療方法具體聯合應用，尚需進一步觀察和研究。

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