地塞米松對重型顱腦損傷患者C反應蛋白和血漿內皮素-1的影響及臨床意義

劉國勝，欒曉祖，朱 銘，彭賽亮，趙志勇

重型顱腦損傷(STBI)是臨床常見的急危重癥，具有高致殘率和高死亡率的特點。隨著現代臨床研究的進步，顱腦損傷的致死率、致殘率均有所下降。目前有學者報道［1］糖皮質激素能影響顱腦損傷患者C反應蛋白(CRP)、血漿內皮素-1(ET-1)變化，改善患者預后，但相關資料較少。筆者選取2011年8月～2013年8月收治的STBI患者78例，觀察地塞米松對顱腦損傷患者CRP和ET-1的影響，為臨床治療提供理論依據，現報道如下。

臨床資料

1 納入標準

為防止非顱腦損傷等因素對CRP和ET-1影響，選取對象需符合下列條件:(1)有明確的重型顱腦損傷病史。(2)頭部CT掃描有明確腦挫裂傷或顱內血腫，無多發傷和復合傷;無明顯低血壓(收縮壓≤90mmHg)。(3)生存期＞7d，排除合并腦疝者。(4)無心、肝、肺、腎等實質臟器病變;無消化道潰瘍、惡性腫瘤、免疫性疾病、明顯感染病史。(5)近1個月內無手術及嚴重貧血和出血性疾病病史。

2 一般資料

本研究共有符合準入標準的STBI患者［格拉斯哥昏迷評分(GCS)3～8分］78例，其中男性40例，女性38例;年齡11～76歲，平均42.5歲。全部病例均于傷后24h內入院。致傷原因:道路交通傷38例，高處墜落傷25例，毆打傷12例，其他傷3例。手術治療40例，非手術治療38例。將78例患者按隨機數字法分為治療組和對照組，每組39例。對兩組患者性別、年齡、GCS評分、腦挫裂傷、顱內血腫等各項指標分別進行比較，差異均無統計學意義(P＞0.05，見表1)。

表1 兩組患者一般資料(ˉx±s，%)

3 方法

對照組給予常規吸氧、脫水降顱壓、手術、抗生素預防感染、營養神經及糾正水電解質平衡紊亂等綜合治療。地塞米松治療組在前述治療基礎上，加用地塞米松注射液，用法為20mg加0.9%氯化鈉注射液50mL靜滴，每天1次，連用7d［2］。監測治療前及入院后1、3、5、7、14d兩組患者CRP和ET-1含量變化。出現嚴重并發癥或病情惡化，需采取緊急措施者，退出本試驗;其中兩組病例均未出現嚴重藥物不良反應。治療過程中，糖皮質激素組3例死亡，對照組2例死亡。余病例全程用藥。

4 標本采集及檢測方法

(1)CRP和ET-1含量測定:所有患者于傷后第1、3、5、7、14天上午6:00空腹狀態下抽取外周靜脈血，分離血清后用放射免疫方法測定血漿ET-1及血清CRP濃度。(2)GCS評分:于治療1、3、5、7d觀察兩組患者的GCS評分。

5 統計學方法

采用SPSS12.0統計軟件進行分析，實驗數據均采用ˉx±s表示，兩樣本間均數比較計量資料采用方差分析，計數資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組患者不同治療時間點CRP和ET-1含量變化

治療前兩組患者CRP比較無統計學意義，治療1d后出現顯著變化，至傷后第5天CRP水平達到高峰，隨后逐漸下降，同一時間點治療組與對照組比較差異有統計學意義(P＜0.01，見表2)。兩組患者ET-1治療前及第1天差異無統計學意義(P＞0.05)，但隨其水平逐漸升高，第3天開始同一時間段治療組與對照組比較水平有統計學意義(P＜0.05，見表2)。

2 兩組患者治療前后GCS評分變化

兩組患者治療前及治療第1天GCS評分值比較無明顯差異(P＞0.05)，第3、5、7天GCS評分值均顯著高于對照組(P＜0.05，見表3)。

表2 兩組患者CRP與血ET-1含量的變化

表3 兩組患者治療前后GCS評分變化

討 論

CRP又稱丙種反應性蛋白，為一種能與肺炎鏈球菌C多糖起沉淀反應的急性實相蛋白，其由5個相同的亞基依靠共價鍵形成環狀五聚體。CRP在健康人血中僅微量存在，而當機體在損傷狀態下，細胞因子可刺激肝臟細胞合成大量CRP參與損傷炎性反應，通過激活巨噬細胞及補體系統，將載有配體的病理物質或病原體清除，進而達到保護機體的目的［3］。

STBI后血腦屏障遭到嚴重破壞，腦內膠質細胞及小膠質細胞發生結構、功能及代謝的改變，白細胞介素1等炎性因子釋放到血中。在這些炎性因子的介導下，肝臟CRP合成迅速增加。增加的CRP通過提高血漿蛋白濃度使之在腦組織損傷灶周圍形成保護性區帶。同時激活巨噬細胞和補體系統，加速清除損傷的毒性物質和病變組織［4］。產生的CRP還可以保護腦組織免受進一步損傷，幫助修復已經遭到損害的腦組織［5－6］。STBI后機體釋放出CRP的另一個作用是脂質氧化的發生，脂質氧化是自由基作用細胞膜的結果，腦缺血缺氧過程中損傷的細胞線粒體產生自由基，細胞內鈣超載激活磷脂酶AZ，產生花生四烯酸，花生四烯酸的代謝過程產生大量活性氧，而且缺血狀態時乳酸堆積，加速了超氧離子滲透細胞膜激發脂質氧化，引起結構改變而影響正常生理功能。因此，CRP升高幅度和持續時間是反應顱腦損傷嚴重程度和觀察治療效果的理想指標之一［7］。STBI后CRP值升高程度與當時患者的病情嚴重程度呈相關性，病情越重，血清CRP水平越高。CRP升高幅度可敏感地反應出傷情的嚴重程度及預后。地塞米松屬于糖皮質激素，具有增加組織耐缺氧能力、降低毛細血管通透性、清除氧自由基、防止再灌注損傷等作用。屈洪濤和劉運生［8］實驗發現:腦創傷后局部使用地塞米松可明顯減輕創傷灶腦水腫程度。推測其機制可能是通過抑制炎性因子表達，從而減輕顱腦損傷后繼發炎癥反應引起的神經細胞損害和腦水腫。在TBI實驗動物模型中，有實驗證明糖皮質激素可以減輕創傷性腦水腫的發展，推論糖皮質激素與穩定胞膜結構、保護血腦屏障、促進血清CRP下降關系密切［9］。

本研究中筆者發現STBI治療前兩組患者CRP無明顯差異(P＞0.05)，此后兩組數值逐漸抬高，至第5天達最高峰，此后逐漸下降。地塞米松治療組與對照組相比，其差異具有統計學意義。其可能原因為治療前因原發性腦損傷腦組織遭到破壞，血中自由基釋放量增加，由其介導的肝臟細胞CRP合成亦迅速升高。此后持續上升是由于出現顱內壓升高、腦細胞水腫等繼發性腦損害導致CRP繼續合成。此時血清CRP值增高所反映的是繼發性腦損害的嚴重程度。治療組CRP峰值較對照組比較下降更快，提示激素治療能促使STBI患者血清CRP顯著下降。由此筆者認為激素能夠有效減輕腦水腫等繼發性腦損傷，改善GCS評分，起到較好的腦保護作用，并經統計學分析證實了這一判斷。

內皮素(endothelin，ET)是1988年由日本Yanagisawa等從培養的豬主動脈內皮細胞中分離純化的一種具有強烈收縮血管效應的血管活性物質。根據內皮素多肽鏈的結構變異，可分為ET-1、ET-2和ET-3。人類血漿中的主要形式為內皮細胞所產生的ET-1。目前絕大多數學者認為ET-1參與了顱腦損傷的病理過程，其過量合成與釋放是導致繼發性腦損害的一個重要因素。ET能夠通過神經細胞內興奮性氨基酸的釋放和Ca2+內流等途徑，導致腦血管痙攣，造成腦缺血、低氧，引起或加重繼發性腦水腫、腦腫脹及顱內壓增高。顱腦損傷后血漿中ET升高的原因很多，主要是重度顱腦損傷后出現全身應激反應，血漿中血管緊張素和精氨酸加壓素迅速升高，加上腦組織局部缺血、低氧，使血管內皮細胞受損，從而使血管內皮細胞和腦神經組織釋放大量ET-1。ET-1水平升高可使全身血管收縮，尤其使重要臟器血管持續強烈收縮，甚至使血流停止。這也是顱腦損傷后病情惡化的主要因素。另外，ET還可刺激花生四烯酸和自由基的產生，自由基可破壞生物膜，使膜穩定性、通透性改變，引起腦水腫。ET-1水平與顱腦損傷嚴重程度密切相關，ET-1的測定有助于評價顱腦損傷程度和治療效果。顱腦損傷后ET的過量合成與釋放加重了腦組織的繼發性損害的發生，因此如何采取有效措施抑制ET－1的釋放或拮抗其作用，對改善顱腦損傷預后及其并發癥有積極的意義。

激素具有抗細菌毒素、降低內毒素水平、調節免疫及炎癥介質、改善微循環、保護血管內皮細胞的作用。吳思榮等［10］發現大劑量的甲基強的松龍能抑制創傷性腦損傷神經細胞凋亡。林小輝等［11］對STBI(GCS評分3～8分)患者給予大劑量甲基強的松龍沖擊治療，結果大劑量甲基強的松龍沖擊治療組比常規治療組GCS和GOS評分均明顯高，病死率明顯較常規治療組低。Hall［12］的實驗證實，小鼠STBI后5min應用激素，可以改善早期神經細胞功能的恢復。高紅梅等［13］研究表明，激素能使ET水平明顯下降，提示激素對內皮細胞有保護作用。激素能有效地減輕腦創傷后血腦屏障的破壞和內皮細胞損傷，減輕腦水腫的程度，穩定腦細胞膜離子通道，重建細胞內外Na+、Ca2+的正常分布，清除自由基，抑制脂質過氧化反應減輕腦水腫，穩定肥大細胞減少炎性遞質的釋放，增強機體對創傷的適應能力，保護神經細胞和恢復腦功能。

本研究中筆者發現兩組患者傷后24h血漿ET-1含量出現升高，傷后3d兩組患者血漿ET-1逐漸下降，這與Matsuo等［14］的觀察結果一致。第3天開始治療組ET-1水平下降速度明顯低于對照組且具有統計學意義。由此筆者認為，地塞米松治療能更迅速降低血漿ET-1水平，且隨著治療時間的延長，其對ET-1的影響則越加明顯。同時筆者也觀察到在激素治療3d后GCS評分治療組顯著高于對照組，具有統計學意義。筆者推斷這可能與激素明顯降低STBI患者血漿中ET-1水平，減輕其生物效應導致的繼發性腦損害有關。

綜上所述，本研究提示地塞米松可顯著影響STBI患者的CRP以及內皮素的釋放，進而減輕其所導致的腦缺血、缺氧性損害，減輕腦水腫等繼發性腦損傷，能起到較好的腦保護作用;同時其還可改善患者GCS評分，進而減少顱腦損傷并發癥及預后，促進病情改善。顱腦損傷中炎癥介質及激素的具體病理生理過程仍較復雜，值得進一步深入研究。

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