3，5-二甲基苯酚的合成與應用

方東兵，馮柏成

(青島科技大學 化工學院，山東 青島 266042)

3，5-二甲基苯酚又名5-羥基間二甲苯，是一種重要的精細化工原料及有機合成中間體，其主要合成方法:①苯酚烷基化法［1］，使用苯酚與甲醇為原料，通過高溫烷基化反應得到目的產物。該方法操作簡單，僅需一步反應即可完成，但是反應選擇性低，只有30%左右，且反應生成的副產物難以分離，因此該方法不能滿足實際生產應用的需要;②間二甲苯磺化堿熔法［2-3］，這是3，5-二甲基苯酚的傳統生產方法。以間二甲苯為原料，經過磺化、堿熔以及酸化，得到最終產品。該方法用于生產3，5-二甲基苯酚收率可達到60%左右并且產品純度較高，但是工藝過程復雜，并且最大的問題在于反應過程的進行主要依賴強酸強堿的作用，對設備的腐蝕和環境的污染都十分嚴重，并不符合當前綠色化學的要求;③是異佛爾酮芳構化法［4］，以異佛爾酮為原料，在高溫(350 ～400 ℃)下反應生成3，5-二甲基苯酚。該方法具有操作簡單的優點，但是由于異佛爾酮在高溫下會發生酚酮的重排［5］，產物中除了3，5-二甲基苯酚和甲烷，還會有異佛爾酮的分解產物，比如均三甲苯、間甲酚、雙丙酮醇等。

3，5-二甲基苯酚作為重要的精細化工原料及有機合成中間體，主要有以下幾種重要的應用。①制備酚醛樹脂粘合劑和酚·脲·醛樹脂粘合劑［6-8］，這種樹脂是不僅對木材同時也對玻璃、陶瓷、紙類、皮革和金屬等許多材料都有很好的粘合作用，是一種應用非常廣泛的樹脂粘合劑。②用于生產殺菌劑，消毒劑等產品［9］，其中4-氯-3，5-二甲基苯酚就是較為重要的一種產品。這是一種具有獨特的殺菌性和防腐性，并能使兩種性能達到良好結合的消毒殺菌劑，被認為是高效、安全、廣譜的殺菌劑。③用于合成殺蟲劑［10］，例如3，5-二甲基苯酚和氨基甲酸反應可以制得滅除威。滅除威是一種高效低毒的殺蟲劑，對高等動物毒性中等，對魚類毒性小，具有觸殺作用強，速效性強，殘效期短(只需要2 ～3 d)和藥效不易受溫度變化影響等優點，是當今應用相當廣泛的殺蟲劑之一。④用于合成維生素E［11］。3，5-二甲基苯酚作為合成保健品維生素E 的原料，近些年已經引起了人們越來越多的關注。用它合成的維生素E，就廣泛用于保健品、藥品、食品添加劑、化妝品及營養劑中。

本研究采用異丙基間二甲苯氧化分解法合成3，5-二甲基苯酚。該方法以工業上成熟的異丙苯法生產苯酚丙酮工藝為原型，首先通過反應原料間二甲苯與異丙醇的烷基化反應，得到5-異丙基間二甲苯，然后通過氧化酸解工藝得到3，5-二甲基苯酚和丙酮。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

間二甲苯、異丙醇、三氯化鋁、偶氮二異丁腈(AIBN)、N-羥基鄰苯二甲亞酰胺(NHPI)、乙腈、濃硫酸、丙酮均為分析純。

精密增力電動攪拌器;恒溫油浴;高效液相色譜儀;DAD230 紫外檢測器;Varian 3800 氣相色譜儀;Bruker500M 型核磁共振儀。

1.2 實驗方法

1.2.1 烷基化 向帶有溫度計、回流冷凝管、滴液漏斗和攪拌裝置的250 mL 四口燒瓶中加入74.88 g間二甲苯，攪拌下加入13.34 g 三氯化鋁，用冰水降至10 ℃以下，慢慢滴加含異丙醇6.01 g 與間二甲苯10 g 的混合液，不斷攪拌，滴完繼續反應30 min，然后用恒溫油浴升溫至70 ℃反應7 h。反應結束后，水解，分液，取油相。將油相減壓精餾，得到產品9.83 g，收率為75%。其結構通過NMR 確認，純度通過氣相色譜分析，確定產品純度為90%。

1.2.2 氧化反應 向帶有溫度計、回流冷凝管和磁力攪拌裝置的250 mL 四口燒瓶中加入蒸餾得到的5-異丙基間二甲苯純凈物30 g，乙腈200 mL，攪拌下加入NHPI 3.26 g，AIBN 1 g，使其全部溶解。然后升溫至50 ℃，通入空氣，空氣流速為600 mL/min，不斷攪拌。反應過程中使用液相檢測，控制氧化反應深度為15%，反應16 h 后停止。將反應液減壓蒸餾，過濾，得反應液23 g。

1.2.3 酸解反應 向帶有溫度計、回流冷凝管和攪拌裝置的250 mL 四口燒瓶中加入氧化反應液20 g，攪拌下加入濃硫酸0.5 g、丙酮49.5 g 的混合溶液。然后將反應液升溫至50 ℃，不斷攪拌反應2 h。反應產物進行液相色譜分析并與標準品對照確定結構。

2 結果與討論

2.1 烷基化反應

間二甲苯與異丙醇的反應屬于傅-克烷基化反應，間二甲苯芳環上的氫原子被異丙基取代，而在逆向傅-克反應或者稱之為傅-克去烷基化反應過程中異丙基同樣可以在路易斯酸的存在下去除。本反應中，間二甲苯上甲基的存在提高了苯環的活性，使異丙基的烷基化更容易進行，同時由于甲基的定位效應，異丙基優先進入苯環上的鄰位或對位，生成4-異丙基間二甲苯。但是由于異丙基的空間位阻較大，間位產物比起鄰對位產物具有較小的空間位阻，因此熱力學控制該反應產生熱力學上更穩定的間位產物，最終在一系列烷基化與去烷基化共同作用的結果下，反應形成穩定產物5-異丙基間二甲苯。

2.1.1 催化劑對烷基化反應的影響 本實驗中分別實驗了三氯化鋁、三氯化鐵、濃硫酸、磷酸的催化效果。實驗結果見表1。

表1 催化劑對反應轉化率和選擇性的影響Table 1 The influence of catalyst on the reaction conversion and selectivity

由表1 可知，三氯化鐵以及濃磷酸對反應沒有明顯的催化效果。三氯化鋁以及濃硫酸的催化效果較好，原料的轉化率較高。但是濃硫酸作為催化劑，反應的選擇性較差，副產物較多，主產物的選擇性只有75%左右。而三氯化鋁選擇性可以達到90%，轉化率可達到75%以上。因此，選擇三氯化鋁作為該反應的催化劑是較為合適的。

2.1.2 反應溫度對烷基化反應的影響 反應溫度對烷基化反應有明顯影響。當溫度過高時，反應會生成包括4-異丙基間二甲苯在內的多種副產物。而當反應溫度過低時，反應速率較慢，反應所需時間大大延長。本實驗在40 ～100 ℃的范圍內分別選擇40，50，60，70，80 ℃進行考察，結果見圖1。

圖1 反應溫度與收率的關系Fig.1 The relation of reaction temperature and yield

由圖1 可知，在相同的反應時間內，40 ℃時產物的收率只有43%，隨著溫度的提高，產品的收率也在提高。在70 ℃時達到75%以上。繼續升高溫度，產品收率開始下降。這是由于過高的溫度導致了副反應的發生，雖然原料轉化率在提高，但是反應的選擇性在下降，最終導致了反應收率的下滑。結果表明，70 ℃是較好的反應溫度，此時反應的轉化率較高、選擇性較好。

2.1.3 反應時間對烷基化反應的影響 依前述所選出的最佳條件，在70 ℃下反應8 h，反應4 h 后每隔1 h 取樣進行分析，結果見圖2。

圖2 反應時間與收率的關系Fig.2 The relation of reaction time and yield

由圖2 可知，隨著反應時間的延長，產品收率逐漸提高，5 ～7 h 內收率提高較快，表明此時反應速度較快。反應至7 h 時收率達到75%。隨后反應速度開始減慢，收率變化較小。因此從反應效率的角度考慮，7 h 的反應時間是比較合適的。

2.2 氧化反應

5-異丙基間二甲苯的氧化反應是自由基引發的鏈式反應，其主要根據是該反應存在誘導期，若是存在能夠解離成自由基的物質，則氧化反應的反應速度會加快，反應時間會大大縮短;若是存在酚類等雜質，氧化反應的反應速度會減慢，甚至可能停止。此外，對于該氧化反應，當反應溫度較高或者反應時間較長時，會有醇類或酮類副產物的出現［12］。因此在反應過程中要嚴格控制反應時間和反應溫度，以此來達到控制氧化反應深度的目的，最終得到選擇性較好的目的產物。

2.2.1 引發劑的影響 自由基鏈式反應大致可分為三步:鏈的引發、鏈的增長以及鏈的終止［13］。其中鏈引發是控制反應時間的關鍵，選擇合適的引發劑可以大大的縮短鏈引發的時間，從而減少反應所需的時間。

根據文獻報道，選擇偶氮二異丁腈(AIBN)作為該反應的引發劑。考察了在50 ℃，空氣流量為600 mL/min的反應條件下，引發劑對反應的影響，結果見圖3。

圖3 引發劑對氧化反應收率的影響Fig.3 The influence of the initiator on the oxidation reaction yield

由圖3 可知，當沒有引發劑加入時，反應進行20 h 仍無過氧化物產生;而加入引發劑，4 h 后氧化反應就開始發生，過氧化物含量迅速增加，反應時間為12 h 時，反應轉化率達到10%。可以看出，引發劑的加入對加快反應速度有重要作用。因為自由基鏈式反應，其反應速度主要受鏈引發反應速率的影響，而引發反應的活化能很高，引發劑或催化劑的存在可以降低活化能，加快引發速度。偶氮類引發劑反應穩定，是一級反應［13］，容易控制，對加快氧化反應有很好的作用。因此，選擇偶氮二異丁腈作為該反應的引發劑。

2.2.2 反應時間的影響 氣液兩相反應需要經過擴散和反應兩個階段來完成［14］，所以需要一定的反應時間，如果反應時間不足，則氣液兩相沒有完全反應，反應物轉化率較低，如果反應時間過長，則會促進副反應的發生，雖然反應轉化率較高，但選擇性較差。

圖4 反應時間對氧化反應轉化率的影響Fig.4 The influence of reaction time on the oxidation reaction conversion

由圖4 可知，5-異丙基間二甲苯的轉化率是隨著反應時間的增加而增加的，從反應開始至20 h，反應速度較快，在反應時間超過20 h 之后反應速度有所下降，此時原料轉化率達20%以上，反應24 h，5-異丙基間二甲苯的轉化率達到25%以上;反應時間較短時，5-過氧化氫異丙基間二甲苯的選擇性較好，約為90%。隨著反應的進一步進行，選擇性逐漸下降，副反應增多。因此，為了得到較好的反應選擇性，就需要控制反應時間來控制反應的轉化率。研究發現，16 h 是原料轉化率和產物選擇性的較好契合點，是適當的反應時間，此時5-異丙基間二甲苯轉化率為15%左右，選擇性可以達到85%以上。

2.2.3 反應溫度的影響 反應溫度是影響氧化反應方向和氧化深度的重要因素。本研究中考察了40，50，60，70 ℃下反應的不同變化，見圖5。

圖5 反應溫度與氧化反應收率的關系Fig.5 The relation of reaction temperature and yield

由圖5 可知，反應時間在12 h 以內，產品的收率隨著反應溫度的升高而增加，因為反應溫度越高，氧化反應越劇烈，氧化速度越快。但是當反應時間達到12 h 時，氧化反應情況出現分化，60，70 ℃下，產品收率開始下降，因為此時發生了氧化產物的熱分解反應，生成相應的芐醇和間二甲基苯乙酮等副產物，引起了產品收率的下降。40 ℃和50 ℃下，反應進行至16 h 時，產品收率也出現收率下降的情況。這說明，副反應開始的時間與反應溫度有關，溫度越高，副反應開始的也越早。另外，在反應過程中，當反應溫度較高時，溶劑乙腈會大量揮發，不利于反應溶劑的回收利用。當溫度較低時，氧化反應的速度較慢，在較長的反應時間內也無法達到理想狀態。因此總體來說，50 ℃是較為理想的反應溫度，在此溫度下，反應轉化率平穩上升，反應選擇性可以保持在85%以上。

2.3 酸解反應

過氧化氫物在酸催化條件下生成3，5-二甲基苯酚和丙酮，根據反應條件的變化，也有可能生成醇、烯等副產物。本實驗從反應溫度，催化劑用量，反應時間三個方面考察了各因素對酸解反應的影響之后得出:當溫度為50 ℃，催化劑濃硫酸用量為2.5%，硫酸丙酮溶液濃度為1%，反應時間2 h 時，3，5-二甲基苯酚的收率可達到80%。

3 結論

本論文通過異丙基間二甲苯氧化酸解法，使用間二甲苯與異丙醇為原料，實現3，5-二甲基苯酚的新法合成。其優化的合成工藝條件如下:①烷基化工藝條件:原料摩爾比n(間二甲苯)∶n(異丙醇)∶n(三氯化鋁)=8∶1∶1，反應溫度為70 ℃，反應時間為7 h，在此工藝下產品收率為75%，純度為90%;②氧化工藝條件:5-異丙基間二甲苯30 g，NHPI 3.26 g，AIBN 1.0 g，乙腈200 mL，空氣流速為600 mL/min，反應溫度50℃，反應時間16 h;③酸解工藝條件:氧化反應液20 g，濃硫酸與丙酮混合液50 g(濃硫酸質量分數為5%)，反應溫度為50 ℃，反應時間為2 h。

3，5-二甲基苯酚作為重要的精細化工原料和有機合成中間體，其用途十分廣泛，市場需求量很大。而異丙基間二甲苯氧化分解法生產3，5-二甲基苯酚，是一種綠色安全的新型合成方法，其原料利用率高，對環境污染小，符合當前綠色化學的要求，是對已有合成工藝的有效補充。

［1］ 于金剛.異佛爾酮催化芳構化法制備3，5-二甲基苯酚［D］.天津:天津大學，2006.

［2］ 章思規，章偉.精細化學品及中間體手冊(下卷)［M］.北京:化學工業出版社，2000:1831.

［3］ 徐克勛.精細有機化工原料及中間體手冊［M］.2 版.北京:化學工業出版社，1999.

［4］ Paul H，Berkeley，Seaver A.Production of phenolic compounds:US，2369196［P］.1942-07-13.

［5］ 金姬.間二異丙苯氧化合成間苯二酚［D］.大連:大連理工大學，2010.

［6］ Yomoto Masatoshi.Antimicrobial phenolic resin molding materical:JP，11189503［P］.1999-07-13.

［7］ Miyagl Sachiko，Maeda Toyohiko，Masuda Toru.New trisphenol compound:JP，10218815［P］.1998-08-18.

［8］ Mcallister L，Dietrich H.Fire retardant polymer resin:US，4471089［P］.1984-09-11.

［9］ 湯鳳，黃洪.3，5-二甲基苯酚的合成與分離［D］.廣州:華南理工大學，2005:1-75.

［10］姜紅宇，張敏，湛雪輝.3，5-二甲基苯酚的新法合成［J］.湖南科技學院學報，2009，29(12):42-44.

［11］洪記.維生素E 開發應用現狀及發展趨勢［J］.江蘇化工，2000，28(6):7-10.

［12］劉佳.間二異丙苯氧化制備間苯二酚［D］.北京:北京化工大學，2009.

［13］ Eiichi Yonemitsu，Takeo Igarashi.Process for preparing hydroperoxide:US，4013725［P］.1977-03-22.

［14］史福濤，陳標華.仲丁基苯氧化分解生產苯酚丁酮的研究［D］.北京:北京化工大學，2011.