益生菌預防肝硬化自發性腹膜炎有效性的Meta分析

鄭 巖，崔立紅，弓三東解放軍醫學院 研究生管理大隊，北京 00853；海軍總醫院 消化內科，北京 00048

ZHENG Yan1, CUI Lihong2, GONG Sandong21Department of Management of Postgraduate, Chinese PLA Medical School, Beijing 100853, China;2Department of Gastroenterology, Navy General Hospital, Beijing 100048, China

益生菌預防肝硬化自發性腹膜炎有效性的Meta分析

鄭 巖1，崔立紅2，弓三東21解放軍醫學院 研究生管理大隊，北京 100853；2海軍總醫院 消化內科，北京 100048

目的系統評價益生菌預防肝硬化自發性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)的有效性。方法計算機檢索2000年1月- 2015年3月Pubmed、Cochrane圖書館、中國知網全文期刊數據庫(China National Knowledge Internet，CNKI)、萬方數據庫、中國期刊全文數據庫(Chinese Journal Full-Text Database，CJFD)、中國生物醫學文獻數據庫(Chinese BioMedical Literature Database，CBM)、維普數據庫發表的益生菌預防肝硬化發生SBP相關的隨機對照試驗，2名評價員獨立負責對納入文章質量的評價和數據的提取，用RevMan5.2軟件統計分析。結果10個隨機對照試驗共789例患者納入研究，其中觀察組(益生菌+護肝藥物治療)371例，對照組(護肝藥物治療)418例。Meta分析結果顯示，預防SBP發生的有效性益生菌制劑優于安慰劑(OR=0.34，95% CI：0.22-0.53，P＜0.000 1)，且與抗生素無統計學差異(OR=0.78，95% CI：0.43-1.44，P＞0.05)。結論益生菌能夠預防肝硬化患者SBP的發生，其有效性與抗生素相當。

益生菌；肝硬化；自發性腹膜炎；Meta分析

肝硬化自發性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)是指在腹腔內未見明確感染灶，也無直接感染途徑而發生的急性、亞急性細菌性腹腔感染[1]。在首次住院的肝硬化失代償期患者中，SBP的發病率為10% ～ 30%[2]，既往發生過SBP的患者約70%會每年復發[3]。自發性腹膜炎發生后，可使患者病情急劇進展，并發肝昏迷、消化道出血、肝腎綜合征、感染性休克等。因此，預防SBP對于提高肝硬化腹水患者的生存率具有重大意義。口服諾氟沙星等喹諾酮類抗生素能有效預防SBP的發生。2009年美國肝病學會及2010年歐洲肝病學會更新的肝硬化腹水臨床實踐指南中均指出預防性使用抗生素能夠減少發生SBP的風險[4-5]。近年來有文獻報道，肝硬化失代償期患者在常規治療基礎上，加用益生菌類藥物，利用益生菌調節腸道菌群、改善腸黏膜屏障受損，預防SBP的發生，產生了良好的效果。但以上多數研究為小樣本隨機對照試驗，尚無薈萃分析，其有效性有待于進一步證實。本研究系統評價益生菌預防肝硬化自發性腹膜炎的有效性，以期為臨床實踐提供依據。

資料和方法

1 文獻檢索 計算機檢索2000年1月- 2015年3月Pubmed、Cochrane圖書館、中國知網全文期刊數據庫(China National Knowledge Internet，CNKI)、萬方數據庫、中國期刊全文數據庫(Chinese Journal Full-Text Database，CJFD)、中國生物醫學文獻數據庫(Chinese BioMedical Literature Database，CBM)、維普數據庫，用Google Scholar等搜索引擎查找相關文獻，全面評估納入文獻，若文獻報道的數據不全或缺乏本次研究的數據，通過郵件等通信方式與作者聯系。我們只納入那些關于益生菌制劑預防SBP或比較益生菌與抗生素預防SBP的有效性的隨機對照試驗。中文檢索詞：益生菌、預防、肝硬化、自發性腹膜炎、隨機對照試驗、隨機、對照；英文檢索詞：Probiotics、Prevention、Liver cirhosis、Spontaneous bacterial peritonitis、random、control、RCT。

2 文獻納入和排除標準 檢索工作由2名獨立檢索員同時進行并完成，檢索關鍵詞、主題詞、標題、摘要，對比檢索結果并討論后，決定取舍。文獻納入標準：1)滿足隨機、對照、盲法，類型為隨機對照研究；2)研究對象為年齡≥18歲人群；3)文獻內容須為益生菌與抗生素預防SBP的有效性比較；4)研究對象的診斷符合“肝硬化”，同時伴有腹水，且入組前至少1周未經抗菌藥物治療、無感染癥狀，對肝硬化的病因(病毒性、酒精性、隱源性等)、既往是否發生過SBP不作限定；5)文獻能直接提供RR值及95% CI，如不能但根據原始數據可以進行計算的也可以；6)如存在同一作者發表內容相似的研究文章，則采用數據最詳實的文章；7)Jadad評分＞2分(評分標準見表1)，且研究對象的失訪率＜20%；8)不限定抗生素和益生菌試用的種類。排除標準：1)非臨床隨機對照試驗或Jadad評分≤2；2)摘要等無法獲取全文的文獻；3)重復發表的文獻；4)數據不完整的文獻。3 統計學處理 采用Cochrane協作網提供的軟件RevMan5.2對數據進行分析，益生菌組和對照組(1、2)的比較以RR值為效應指標，異質性檢驗按α=0.05標準對納入的研究進行χ2檢驗。若無異質性，選擇固定效應模型進行Meta分析，否則選擇隨機效應模型或進行定性的系統評價。總體療效以各研究定義的療效判斷為準。合并效應量的檢驗用Z檢驗，P≤0.05為差異有統計學意義。納入研究在9項以上時采用倒漏斗圖分析發表偏倚。

結 果

1 納入文獻情況 通過文獻檢索初檢出文獻238篇，剔除重復及與研究目的不相關的文獻，最終納入10篇文獻[6-15]。其中中文文獻9篇, 英文文獻1篇。累計病例組371例, 對照組418例。10篇均為單中心研究，病例為連續病例。資料收集來源于原始病歷文書。10篇文獻都有明確的納入和排除標準。10篇文獻的主要內容見表2。

2 患者特征資料 各項研究之間存在很多差異，年齡及性別結構基本相似，東方國家人群肝炎后肝硬化的比例較大。見表3。

3 益生菌組與安慰劑組預防SBP的有效性比較有8篇文獻[6-10,12,14-15]研究了益生菌預防SBP的有效性，其中試驗組251例，對照組241例。各研究結果間不存在統計學異質性(I2=0，P≥0.10)，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組SBP發生率為15.14%，對照組1為34.2%，兩組間差異有統計學意義(OR=0.34，95% CI：0.22 ～0.53，P＜0.000 1，圖1)，表明益生菌預防SBP發生的有效性優于安慰劑。

4 益生菌組與抗生素組預防SBP的有效性比較有5篇文獻[11-15]研究了益生菌與抗生素預防SBP的有效性，其中試驗組185例，對照組177例。各研究結果間不存在統計學異質性(I2=0， P≥0.10)，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組SBP發生率為11.89%，對照組2為14.69%，兩組間差異無統計學意義(OR=0.78，95% CI：0.43 ～ 1.44，P＞0.05，圖2)，表明益生菌與抗生素預防SBP的有效性相當。

5 不良反應 各項研究均無因不能耐受而退出治療者，益生菌組均具有良好的耐受性，其中1篇文獻[14]報道了抗生素對照組出現2例腹瀉、1例皮膚瘙癢，因癥狀輕未停藥。但因納入文獻中報道抗生素不良反應太少，未進行統計分析。

6 SBP發表偏倚 因每次被納入Meta分析組的隨機對照試驗均小于9個，未繪制倒漏斗圖分析發表偏倚。

表1 Jadad評分標準Tab. 1 Jadad score standard

表2 納入文獻的特征資料Tab. 2 Feature information incorporated into the literature

討 論

本研究通過Meta分析探討預防性使用益生菌和抗生素對降低SBP發生率的有效性，結論認為益生菌可有效預防SBP的發生，其有效性與抗生素相當。本研究提示，肝硬化失代償期的患者，在常規治療的基礎上，加用益生菌或抗生素進行治療，均可有效預防自發性腹膜炎的發生，提高患者生存率，且二者有效性相當。

SBP是肝硬化的嚴重并發癥之一，目前其公認的發病機制是腸道菌群過度生長、腸黏膜屏障功能受損以及自身免疫功能下降共同作用的結果。肝硬化患者由于腸蠕動水平降低、膽汁異常分泌、胃酸分泌不足、免疫球蛋白A分泌減少和營養不良等因素，導致腸道細菌生長失衡[16]，同時由于門脈高壓導致的腸道黏膜水腫、黏膜通透能力增強[17-18]，繼而發生腸道菌群移位，引起腸道局部乃至全身免疫異常[19]。SBP一旦發生后，往往病情危重，預后較差，其住院病死率可高達20% ～40%[20]。而患者發生SBP后1年和2年內死亡率分別為50% ～ 70%和70% ～ 75%[21]。

表3 入選研究患者的特征資料A/B/(C)組Tab. 3 Characteristics of patients enrolled in this study

圖 2 益生菌與抗生素預防SBP有效性的比較Fig. 2 Comparison of the prevention for SBP between probiotics and antibiotics

預防SBP能夠顯著提高肝硬化腹水患者的遠期生存率。在Gines等的研究中，肝硬化腹水的患者每日口服諾氟沙星400 mg能夠使SBP的發生率從68%降至20%。Segarra-Newnham和Henneman[22]檢索了PubMed從1980 - 2010年關于肝硬化自發性腹膜炎的初發及再發情況，認為肝硬化腹水患者口服抗生素有助于預防自發性腹膜炎的初發及再發。這是由于來自腸道的革蘭陰性桿菌是SBP的主要致病菌，預防性使用腸黏膜難以吸收的抗生素，如常用的喹諾酮類，可有效減少腸道菌群中的G-桿菌，即“選擇性腸道去污”；2010年歐洲肝病學會在肝硬化腹水的臨床實踐指南[4]中明確指出，當患者合并消化道出血時可選擇頭孢曲松進行預防SBP，而對于中、重度肝病，尤其是在腹水蛋白＜15 g/L或有SBP病史的患者，應選擇諾氟沙星來長期預防SBP。但是，長期口服抗生素預防SBP有增加由耐藥菌株感染的危險。Fernández等[23]報道，在腹水細菌培養陽性的SBP患者中，長期接受諾氟沙星預防治療與未接受此治療的患者，感染喹諾酮耐藥的革蘭陰性桿菌百分率分別為50%和16%。國外一些臨床研究結論表明，使用抗生素后，抗生素相關性腸病的發生率為3% ～ 60%[24]，故長期應用抗生素預防治療存在一定弊端。

益生菌制劑具有不良反應小、患者服用依從性好、價格易接受等優點，近年來被廣泛應用于肝硬化及其并發癥的治療[25]。但其預防SBP的機制目前尚不完全明確，有研究認為應包括局部對腸道內菌群的直接作用與激活機體保護性免疫反應[26]；進一步的研究證實，益生菌可以誘導Thl細胞因子表達，下調炎癥因子刺激上皮細胞分泌黏液素，維持腸黏膜屏障的完整，可以與致病菌競爭上皮細胞的結合位點而發揮抗炎作用[27-28]。

本研究的缺陷：1)設計差異的存在，導致不可避免地會受到混雜和偏倚的影響。2)納入10篇文獻只有1篇外文，分析其原因，可能與醫學倫理審查有關[6]，研究者認為應用抗生素預防SBP是肝硬化腹水的常規療法，設置空白對照組或僅用益生菌組有悖于倫理學；3)對肝硬化并發SBP而言，血清總膽紅素水平、Child-pugh分級[29]、腹水白蛋白水平[30-31]、上消化道出血[32]及SBP史均是相關的高危因素。納入文獻缺乏對SBP發生的危險因素的詳細評估，對基線的可比性產生不利影響，這在一定程度上影響本系統評價的論證強度，以后的隨機對照試驗研究應當充分考慮到這些因素。

本次研究結論表明，益生菌能夠明顯減少肝硬化腹水患者發生SBP的風險，而且其有效性與抗生素相當，不良反應可能小于抗生素。但是，以上結果研究的樣本量偏少，尚需大樣本、高質量的隨機對照試驗研究，通過本次研究希望能夠引起其他醫生的興趣，開展多中心合作，為益生菌預防SBP的機制、用量、用法提出更為準確的定位。

1 Kirpich IA， Mcclain CJ. Probiotics in the treatment of the liver diseases［J］. J Am Coll Nutr， 2012， 31（1）： 14-23.

2 蔡瑜，王吉耀．自發性細菌性腹膜炎的診治及預防［J］.臨床內科雜志，2001，18（6）：415-417．

3 楊大明，孟憲鏞．自發性細菌性腹膜炎預防治療的問題及對策［J］.國外醫學：消化系疾病分冊，2002，22（3）：180-182．

4 European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites， spontaneous bacterial peritonitis， and hepatorenal syndrome in cirrhosis［J］. J Hepatol， 2010， 53（3）：397-417.

5 Runyon BA， AASLD Practice Guidelines Committee. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis： an update［J］. Hepatology， 2009， 49（6）： 2087-2107.

6 Pande C， Kumar A， Sarin SK. Addition of probiotics to norfloxacin does not improve efficacy in the prevention of spontaneous bacterial peritonitis： a double-blind placebo-controlled randomizedcontrolled trial［J］. Eur J Gastroenterol Hepatol， 2012， 24（7）：831-839.

7 周立平，劉尚忠．益生菌在肝硬化自發性腹膜炎中的預防效果［J］.中國現代藥物應用，2013，7（10）：6-7．

8 劉德忠．金雙歧輔助護肝藥物預防肝硬化合并自發性腹膜炎再發效果觀察［J］.山東醫藥，2014（34）：66-67．

9 周寶華，舒晉峰．微生態制劑預防肝硬化自發性細菌性腹膜炎的臨床效果［J］.海峽藥學，2012，24（3）：208-209．

10 李詠梅，賀俊花．益生菌預防肝硬化自發性腹膜炎療效觀察［J］.中國誤診學雜志，2009，9（3）：576-577．

11 宋家鋒，嚴榮華，劉建輝．益生菌防治自發性細菌性腹膜炎的療效觀察［J］.胃腸病學和肝病學雜志，2004，13（2）：150．

12 劉芙成，斯錁．雙歧桿菌聯合乳果糖對自發性細菌性腹膜炎的預防作用［J］.臨床薈萃，2005，20（20）：1174-1175．

13 沈琦，俞亞峰．乳果糖聯合培菲康預防肝硬化自發性細菌性腹膜炎的療效觀察［J］.中國微生態學雜志，2013，25（8）：943-945．

14 莊涵虛，賴亞棟，黃彩云，等．益生菌預防自發性腹膜炎再發的臨床研究［J］.中國微生態學雜志，2012，24（3）：265-266.

15 周紅宇，周國華，陳葉青，等．益生菌預防肝硬化自發性腹膜炎的療效［J］.實用藥物與臨床，2011，14（4）：292-294．

16 Imani Fooladi AA， Mahmoodzadeh Hosseini H， Nourani MR， et al. Probiotic as a novel treatment strategy against liver disease［J］. Hepat Mon， 2013， 13（2）： e7521.

17 kerr DN， pearson DT， read ae. Infection of ascitic fluid in patients with hepatic cirrhosis［J］. Gut， 1963， 4：394-398.

18 Holte K， Krag A， Gluud LL. Systematic review and meta-analysis of randomized trials on probiotics for hepatic encephalopathy［J］. Hepatol Res， 2012， 42（10）： 1008-1015.

19 O’Hara AM， Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ［J］. EMBO Rep， 2006， 7（7）：688-693.

20 Thuluvath PJ， Morss S， Thompson R. Spontaneous bacterial peritonitis--in-hospital mortality， predictors of survival， and health care costs from 1988 to 1998［J］. Am J Gastroenterol， 2001， 96（4）：1232-1236.

21 Rimola A， García-Tsao G， Navasa M， et al. Diagnosis， treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis： a consensus document. International Ascites Club［J］. J Hepatol， 2000， 32（1）：142-153.

22 Segarra-Newnham M， Henneman A. Antibiotic prophylaxis for prevention of spontaneous bacterial peritonitis in patients without gastrointestinal bleeding［J］. Ann Pharmacother， 2010， 44（12）：1946-1954.

23 Fernández J， Navasa M， Gómez J， et al. Bacterial infections in cirrhosis： epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis［J］. Hepatology， 2002， 35（1）： 140-148.

24 La Rosa M， Bottaro G， Gulino N， et al. Prevention of antibioticassociated diarrhea with Lactobacillus sporogens and fructooligosaccharides in children. A multicentric double-blind vs placebo study［J］. Minerva Pediatr， 2003， 55（5）：447-452.

25 Guerrero Hernández I， Torre Delgadillo A， Vargas Vorackova F，et al. Intestinal flora， probiotics， and cirrhosis［J］. Ann Hepatol，2008， 7（2）：120-124.

26 Reid G， Burton J. Use of lactobacillus to prevent infection by pathogenic bacteria［J］. Microbes Infect， 2002， 4（3）： 319-324.

27 Dotan I， Rachmilewitz D. Probiotics in inflammatory bowel disease： possible mechanisms of action［J］. Curr Opin Gastroenterol， 2005，21（4）： 426-430.

28 Di Caro S， Tao H， Grillo A， et al. Effects of lactobacillus GG on genes expression pattern in small bowel mucosa［J］. Dig Liver Dis，2005， 37（5）： 320-329.

29 Lunia MK， Sharma BC， Sharma P， et al. Probiotics prevent hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis： a randomized controlled trial［J］. Clin Gastroenterol Hepatol， 2014， 12（6）： 8.e1-1003.

30 Sandhu BS， Gupta R， Sharma J， et al. Norfloxacin and cisapride combination decreases the incidence of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic ascites［J］. J Gastroenterol Hepatol， 2005，20（4）： 599-605.

31 Gayatri AA， Suryadharma IG， Purwadi N， et al. The relationship between a model of end stage liver disease score （MELD score） and the occurrence of spontaneous bacterial peritonitis in liver cirrhotic patients［J］. Acta Med Indones， 2007， 39（2）： 75-78.

32 Strauss E， Caly WR. Spontaneous bacterial peritonitis： a therapeutic update［J］. Expert Rev Anti Infect Ther， 2006， 4（2）： 249-260.

Meta analysis of probiotics in prevention of spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis

CUI Lihong. Email: luckycui861@sina.com

ObjectiveTo systematically review the efficacy of probiotics in prevention of spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis.MethodsPubmed, Cochrane Library, China National Knowledge Internet (CNKI), Chinese Biomedical Literature Database (CBM), Chinese Journal Full-Text Database (CJFD), Wanfang database, and CQVIP database (from January 2000 to March 2015) were searched to collect randomized controlled trials (RCTs) which comparing the efficacy of probiotics combined with or without other treatments to placebo in the prevention of spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis. Two reviewers independently evaluated the quality of included articles and extracted the data. Statistical analysis was performed using Review Manager 5.2.ResultsTen essays were enrolled in this research which included totally 789 cases. Of the 789 cases, 371 cases were in observation group (treated by probiotics and liver protection drugs) and 418 cases were in control group (treated by liver protection drugs). Meta analysis showed that in the prevention of spontaneous bacterial peritonitis, probiotics were superior to placebo (OR = 0.34, 95% CI: 0.22-0.53, P＜0.000 1) and no significant differences were observed between probiotics and antibiotics (OR=0.78, 95% CI: 0.43-1.44, P＞0.05).ConclusionProbiotics and antibiotic are effective in preventing spontaneous peritonitis in patients with hepatic cirrhosis.

probiotics; liver cirrhosis; spontaneous bacterial peritonitis; meta-analysis

R 825.7

A

2095-5227(2015)10-0991-06 DOI：10.3969/j.issn.2095-5227.2015.10.008

時間：2015-08-21 18:04

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150821.1804.010.html

ZHENG Yan1, CUI Lihong2, GONG Sandong2
1Department of Management of Postgraduate, Chinese PLA Medical School, Beijing 100853, China;2Department of Gastroenterology, Navy General Hospital, Beijing 100048, China

2015-06-15

海軍后勤應用基礎研究課題(BHJ14L010)

Supported by the Applied Basic Research Program of Logistics of Chinese Navy(BHJ14L010)

鄭巖，男，碩士，主治醫師。研究方向：腸道疾病的基礎及臨床研究。Email: 12278342@qq.com

崔立紅，女，博士，主任醫師，教授，主任，博士生導師。Email: luckycui861@sina.com