前列環素及血栓素與慢性肝病的研究進展

王晶 黨彤 周怡 武金寶 孟憲梅

前列環素及血栓素與慢性肝病的研究進展

王晶 黨彤 周怡 武金寶 孟憲梅

前列環素（Prostacyclin，P GI2）、血栓素（Thro m boxance A2，T X A2）作為一對調節血管緊張度及血小板凝聚的因子，經國內外研究證實其與多種慢性肝病的發生發展有密切的關系。現就近幾年關于前列環素及血栓素在不同慢性肝病中的變化研究作一綜述。

一、前列環素及血栓素與肝硬化

前列環素及血栓素與肝硬化有密切的關系，肝硬化的多種臨床表現及并發癥血或尿中都有前列環素及血栓素的變化。

（一） 前列環素及血栓素與肝硬化門脈高壓癥 門脈系統阻力增加和門靜脈血流量增多是形成門靜脈高壓的發病機制。有資料顯示P GI2是引起門脈高壓癥高動力學改變的介質之一，P GI2在門脈高壓的動物或患者中均有升高，在門脈高壓高血流動力學產生重要作用且與門脈壓力呈顯著正相關［3］。肝硬化門脈高壓癥時門靜脈及周圍動靜脈血中P GI2水平明顯升高，其主要機理有：①門脈高壓形成時，內臟血管內皮細胞合成P GI2增多，機制尚不十分清楚，有學者認為其原因可能是對門靜脈高壓的一種適應性反應［4］；②內毒素血癥和門脈高壓兩個因素促使體循環6-K-P G F1a水平增加［5］；③門體分流導致P GI2在肝內降解減少［3］。

T X A2與門脈高壓有直接的相關性，可能與 T X A2對門脈血管的收 縮 致 其 阻 力增 加 有 關［6］。Graupera等［7］在 C C L4誘導的肝硬化門脈高壓大鼠中，同樣證實T X A2與門脈血管阻力升高有關，T X A2除改變肝循環縮血管活性物質與舒血管活性物質的平衡外，還可能與門脈血管對收縮血管物質的高反應性有關。

（二）前列環素及血栓素與肝硬化低氧血癥 近年來，肝病時肺臟受累現象日益受到重視。伴發于肝病的肺臟疾患主要有3種：肝肺綜合征（H PS）、肺高血壓和成人呼吸窘迫綜合征。其共同特征都伴有不同程度的低氧血癥。

肝硬化低氧血癥的臨床發生率高，尤其是肝硬化并發肺動脈高壓所致低氧血癥較多見。肝硬化伴低氧血癥，其發生與肺內通氣、血流比值失調，肺內動靜脈及肺外分流，肺泡-毛細血管彌散功能障礙等有關。肝硬化時由于血栓素、前列環素及其代謝產物T X B2、6-K-P G F1a、5羥色胺等在肝內代謝障礙，上述物質可經門體旁路進入肺循環，引起肺內右-左分流，廣泛肺內分流引起肺動脈高壓，從而加重缺氧。肝硬化伴肺動脈高壓者，血氧分壓明顯降低，肝功能較差，血漿 T X B2明顯下降，6-K-P G F1a明顯升高［8］。

（三）前列環素及血栓素與肝硬化內毒素血癥 正常情況下，腸源內毒素可被肝臟庫普弗細胞清除，故外周血內毒素水平很低。

肝硬化時，由于小腸細菌過度生長、肝臟庫普弗細胞受損、門靜脈高壓、側支循環的建立，內毒素通過門-體通路進入體循環，導致內毒素血癥的發生［9］。內毒素血癥常由革蘭氏陰性菌莢膜脂多糖引發，主要來源于腸道細菌，但具體細菌尚不明確，可參與許多病理生理活動。培養的豬或牛的內皮細胞經內毒素刺激6小時可產生P GI2。人體血液中內毒素的增加可引起某些因子過量釋放，如 T N F-α、6-Keto-P G F1a、過氧化物酶、白細胞介素、白三烯等。內毒素可直接促使門靜脈系收縮，也可使血液內血栓素（T X A2）增加，增加門靜脈阻力，促進門靜脈壓力升高，從而促使P GI2升高。

由圖1可知，一個電解槽下有兩個支管開關閥，在操作過程中同時開關，因而采用一個按鈕來控制。為了方便操作，對所有的支管閥門XV01A01/XV01B01～XV01A18/XV01B18另設一個總體控制按鈕，可以對所有的支管閥門實現同時開關控制。沖洗管路的氣動開關閥門XV01A19/XV01B19、陽極泥干管的氣動開關閥XV01A20/XV01B20分別用一個按鈕來控制。為了實現PLC和DCS的分地控制，另設一個轉換開關，“就地”為PLC操作，“遠程”則由DCS來操作。所有的邏輯通過PLC程序來實現。

（四）前列環素及血栓素與肝硬化上消化道出血 上消化道出血是肝硬化失代償期最常見的并發癥，多突然發生大量嘔血或黑便，常引起出血性休克或肝性腦病，病死率高.肝硬化上消化道出血者血漿T X B2濃度降低，其原因可能是肝硬化失代償期的病人都伴有不同程度脾功能亢進，血小板生成減少，大量血小板滯留于脾內，血小板栓子形成減少，釋放 T X A2減少［10］。王晶［1］等 研 究 發 現 肝 硬 化 失 代 償 期 的 病 人 血 漿 中T X B2水平下降，6-K-P G F1a水平增高，而且伴有上消化道出血者較無出血者變化更明顯，兩種因子比例失衡將進一步導致肝硬化患者發生出血。因此，測定肝硬化病人外周血T X B2和6-K-P G F1a濃度的變化及其比值有助于病情觀察。

（五）前列環素及血栓素與肝硬化肝腎綜合征 肝腎綜合征是嚴重肝病、肝硬化和門靜脈高壓患者晚期出現的一種功能性、腎前性急性腎功能不全，預后差，死亡率高。其主要病理生理特征是內源性血管活性物質異常引起腎外全身動脈擴張和循環血量不足，導致腎血管顯著收縮和腎小球濾過率驟然下降。

徐萍等［10］研究指 出，肝 硬 化失 代 償 期 同 時伴 有 腎 功 能障礙，由于腎功能不全，腎血漿流量與腎小球濾過率降低，而使體內胍類、酚類及中分子物質等代謝產物增加，抑制了環氧化酶和T X A2合成酶的活性，從而使 T X A2生成減少。

二、前列環素及血栓素與脂肪性肝病

肝臟是脂肪代謝的重要器官，在正常情況下，肝臟只含有少量脂肪，約占肝臟重量的4%～5%，在某些情況下肝臟的脂肪含量增加，當其脂肪含量超過肝臟重量的10%時即為脂肪性肝病。

（一）前列環素及血栓素與非酒精性脂肪性肝病 范建高等學者［11］通過持續高脂肪高膽固醇飲食成 功復制普 通雄性SD大鼠非酒精性脂肪性肝病模型，發現隨著造模時間的延長，血漿 T X B2和 T X B2/6-K-P G F1a比值逐漸上升，而血漿中6-K-P G F1a含量則逐漸下降，同時肝組織學損傷加劇。并且，血漿T X B2和6-K-P G F1a含量及其比值的變化均與肝組織學損傷密切相關。推測肝臟內存在T X B2和6-K-P G F1a失衡，破壞肝臟微循環導致肝細胞功能障礙，進而促進肝細胞發生變性壞死及纖維化。

（二）前列環素及血栓素與酒精性肝病 酒精性肝病的發病機制較復雜，長期 大 量飲 酒 是 發 病的 基 礎。易 輝 等［12］利 用Wister鼠構建酒精性肝病模型發現，酒精性肝損傷大鼠肝勻漿T X A2含量 顯著增高，伴6-K-P G F1a含 量顯著下降，顯 示T X B2與酒精性肝病的發生發展密切相關，而抑制血栓素的活性可能有助于實驗性酒精性肝損傷的防治。在肝臟，C O X-2及其合成產物P GI2及T X A2等可以通過干擾脂肪、糖及蛋白質的代謝，促進肝臟的氧化應激和刺激多種細胞因子的釋放等作用，從而參與酒精性肝病的肝臟炎癥、脂肪變性纖維化等病理變 化［13］。

（三）前列環素及血栓素與肝癌

肝癌患者外周血 T X A2與 P GI2的代謝產物 T X B2和6-KP G F1a比值增高，系由于腫瘤細胞在釋放P G E、T X A2等代謝產物引起血小板聚集活化過程中釋放血小板生長因子、血小板聚集素、T X A2增多所致［14］。肝癌門脈癌栓形成和轉移過程中T X B2/6-K-P G F1a比值顯著增高，也說明腫瘤可致T X B2/6-KP G F1a平衡失調，引起血液流變學改變，促進腫瘤癌栓形成和轉移。

三、小結

無論是動物實驗還是臨床研究都證實了前列環素和血栓素這對調節血管緊張度及血小板凝聚的因子，影響肝臟內血流運動狀態和血管收縮情況；干擾脂肪、糖及蛋白質的代謝；促進肝臟的氧化應激和刺激多種細胞因子的釋放等，來參與肝纖維化、肝硬化、酒精性肝病、脂肪性肝病、肝癌的病理過程。雖然前列環素及血栓素與以上慢性肝病的肝損傷程度密切相關，但其含量變化的機制尚未完全清楚，二者如何作用于機體目前也尚不明確，控制其含量的變化是否有利于疾病的治療也未明確，其是否可作為其診斷及分級標準仍需進一步研究，所以關于前列環素和血栓素A2與慢性肝病的關系仍需更深入的探討。

1 王晶，楊耀嫻，李明娟，等.肝硬化合并上消化道出血患者血漿中前列環素和血栓素A2含量的變化.中國綜合臨床，2010，1：48-49.

2 龍駿，李佳，王姍姍，等.慢性乙肝肝炎、肝硬化患者血漿前列環素含量的變化.遵義醫學院學報，2005，28：251-252.

3 Sitzm ann JV，Ca m phell K A.Prostacycl in production in acute，chronic，and long-term experimental portal hypertension.Surgery，1994，115：290-294.

4 O berti F，Sogni P，Cailmail S，et al.Role of prostacyclin in hem odyna mic alterations in conscious rats with extrahepatic or introhepatic portal hypertension.H ypatology，1993，18：621-627.

5 G uarner C，Soriano G，B ulbena O，Such M，et al.Syste mic prostacyclin in cirrhotic patients.Gastroenterology，1992，102：303-309.

6 Yukihiro，Yokoyama Hongzhi，Xu Nicole N，et al.Role of thromboxane A2 in early B D L-induced portal hypertension.A m J Physiology Gastrointestinal Liver Physiology，2003，284：G453-460.

7 Graupera M，Garcia-Pagan JC，Abraldes JG，et al.Cyclooxygenasederived products m odulate the increased intrahepatic resistance of cirrhotic rat livers.H epatology，2003，37：172-181.

8 王晶，孟憲梅，黨彤，楊耀嫻.血漿 P GI2、T X A2與肝硬化低氧血癥的相關性研究.國際消化病雜志，2011，31：306-307.

9 王雷，任成山.內毒素與慢性肝病的關系研究進展.中華肝病雜志，2003，11：251-253.

10 徐萍，周民偉.肝硬化患者血漿血栓素B2與6-酮-前列腺素F1a測定的臨床意義.臨床肝膽雜志，1991，7：96.

11 范建高，鄭曉英，田麗艷，等.非酒精性脂肪性肝病大鼠血漿前列環素與血栓素的變化及其與肝臟損傷關系.中華肝臟病雜志，2004，12：681-683.

12 易輝，王新，苗繼延，等.選擇性環氧合酶一2抑制劑對大鼠酒精性肝損傷的保護作用.中華肝臟病雜志，2003，11：663-666.

13 Nanj i A A，Jokelainen K，Tipoe G L，et al.Dietary saturated fatty acids reverse infla m matory and fibrotic changes in rat liver despite continued ethanol ad ministration.Pharmacol Exp T her，2001，299：638-644.

14 朱菊人，朱憶，陸偉君，等.原發性肝癌患者血漿 P G E2、TxB 、6-Keto-P G F1a含量變化及其臨床意義.山東醫藥，1997，37：3-4.

2014-12-02）

（本文編輯：茹素娟）

014030 包頭醫學院第二附屬醫院消化科

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