挽救性肝移植的手術策略及療效

劉源 萬平　夏強

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挽救性肝移植的手術策略及療效

劉源 萬平夏強

長期以來，肝移植都被認為是治療早期肝細胞癌的理想方案。通過移植，不僅能徹底去除原發腫瘤，也解決了潛在的肝硬化［1］。由于目前肝臟供體短缺，相當一部分患者在等待肝源期間因出現腫瘤進展或肝功能惡化而喪失了移植機會。因此，2000年Majno等人提出了挽救性肝移植（Salvage Liver Transplantation，SLT）的概念，即對肝功能處于代償期的肝癌患者，通過部分肝切的方式切除腫瘤病灶，通過術后密切隨訪，當患者出現肝癌復發或者肝功能惡化時再行肝移植術［2-4］。與在發現肝癌后直接行肝移植治療（Primary Liver Transplantation，PLT）相比，接受挽救性肝移植的病人可及時通過外科手術祛除病灶，從而一定程度上降低了患者對于供體器官的依賴，推遲了免疫抑制劑的使用，患者的生活質量得以提高［5-7］。隨著肝臟外科手術技術的發展，術前肝功能和腫瘤情況評估水平的提高以及術后隨訪的完善，挽救性肝移植的手術方案逐漸成熟，患者長期預后也不斷得到改善，現就近年來挽救性肝移植的最新發展綜述如下。

一、挽救性肝移植的手術標準及預后

米蘭標準是國際廣泛應用的挽救性肝移植手術入選標準，當肝切后肝癌復發但仍符合米蘭標準或出現肝功能衰竭時，年齡小于65歲的患者可再行肝移植術。按照該標準進行篩選，挽救性肝移植患者的長期生存率和無病生存時間與直接行肝移植者相比，總體上無明顯差異，在Guerrini的研究中兩者的5年生存率以及5年無病生存率相似（49.2％vs 65.4％，80.6％ vs 89.7％），并且遠高于超過米蘭標準的患者［8-13］。但是，米蘭標準的嚴格限定也使得很大一部分患者喪失了進一步治療的機會。隨著各種新的移植標準，比如UCSF標準，杭州標準［14，15］等的提出，不同研究中心的幾項回顧性研究都發現，即使將手術標準擴展到UCSF標準或杭州標準，挽救性肝移植和直接肝移植患者的5年生存率也沒有表現出統計學差異（61％ vs72％，61.1％vs60.1％）［16，17］，但是通過上述擴展，可以將入選患者數量提高達40％左右。在我國，挽救性肝移植的治療效果亦得到肯定。一項全國范圍內的回顧性研究顯示，挽救性肝移植和直接肝移植患者的5年生存率和5年無病生存率相近（45.8％vs48.8％，37.8％vs43.5％）［18］。而對于初發腫瘤已超過上述篩選標準的患者，Liu等人發現，通過介入手術方式將腫瘤減滅到米蘭標準內再行挽救性肝移植術，患者的長期生存率并不低于肝切前即符合米蘭標準者［19］，但這一結論尚未被其他研究中心接受。因此，按照米蘭標準對入選患者進行篩選可以保證患者的長期存活，在準確的臨床評估后，將患者入選范圍擴大到UCSF標準或杭州標準可以在保證長期生存率的前提下挽救更多患者的生命。

因為挽救性肝移植的患者在移植手術前已行肝切術，腹腔內易出現粘連和解剖結構的改變，這不僅增加了移植手術的難度，移植后感染等術后并發癥也更易發生。早期的回顧性研究也多表明，挽救性肝移植的患者在手術時間、術中出血量、住院時間和圍手術期死亡率等方面都高于直接肝移植患者［20-22］。但是，隨著經驗的豐富，外科手術技術的提高和術后護理的完善，越來越多的研究表明挽救性肝移植在手術時間、術中出血量、住院時間等方面都與直接肝移植患者相近，術后并發癥和圍手術期死亡率也基本持平［11-13］。同時，隨著微創外科的發展，肝切造成的腹腔內粘連等問題顯著減少，患者術后恢復期得以縮短，術后并發癥的發生率也明顯降低［23］。通過術前詳細了解既往手術的方式和重要的組織解剖異常，術中仔細進行解剖學分離并控制出血，挽救性肝移植的術后并發癥也可以控制在和直接肝移植相同的水平。

二、腫瘤特性及其對SLT手術方案的影響

肝癌患者肝切后需再行挽救性肝移植的最主要原因是出現了肝癌腫瘤的復發，而肝切后腫瘤的早期復發和復發時已經超過移植標準是影響預后的重要因素，所以預先判斷腫瘤復發的部位和時間，能夠更加準確的指導肝切前患者的篩選和治療方案的調整，實現療效的最優化。肝癌的復發來源于兩種途徑：手術前已有的播散和原有肝臟中未被完全清除的微型腫瘤灶。大多數的復發源于前者，但這種患者因易合并肝外復發而不適合進行挽救性肝移植；相對的，由于肝內未清除的原發癌灶導致的復發，癌灶更多的是單一病灶，挽救性肝移植對這些患者療效會更好［24-26］。借助術前臨床資料和術后病理報告可以對肝切后腫瘤的行為進行預測。在米蘭標準下，被切除組織中發現小血管侵襲，腫瘤分化度低，癌灶過于分散，存在肝癌衛星灶或額外的肝內異型結節等均提示肝癌可能存在未知的轉移，即這類患者屬于術后早期肝癌復發的高危組，其早期復發率可達86％，復發后易產生肝外轉移從而超過移植標準。對于此類患者，應在肝切手術后盡快列入肝移植名單并盡早進行移植手術以防止腫瘤復發時惡性度過高喪失移植的機會。而沒有上述表現的患者屬于肝癌復發的低危組，其復發率只有20％左右，這些患者術后可進行常規隨訪，當發現腫瘤復發時，大部分患者仍然符合挽救性肝移植的標準［8，9，27-29］。這種借助臨床資料預測腫瘤行為的方式可以將肝切后的患者進行分組并實行個體化治療方案。不過高危組患者是否能夠真的得益于盡早執行的挽救性移植在近期受到質疑，Margarit等人的研究發現幾乎所有肝外復發的患者都存在微血管侵襲和衛星灶，而這類患者挽救性移植的預后不佳，建議應在復發后以輔助治療或介入治療為主［11］。此外，手術方式也被認為是復發的影響因素之一，解剖型肝切因能夠降低側支轉移、降低復發率，而被認為優于非解剖性肝切［30］。

目前依據臨床影像和病理分析評估腫瘤臨床特點，進而預測肝癌的轉移仍存在一定的局限性［31］，Schwartz等人提出可利用分子生物學的方法對腫瘤的行為進行預測，通過分析腫瘤病灶中幾個已知抑癌基因和原癌基因位點附近微衛星灶的等位不平衡（Allelic imbalance of microsatellites）情況來估測腫瘤的復發率，其敏感性可達83％，特異性91％，其中位于原癌基因1-myc附近的微衛星灶MYCL 5NT，不僅與肝癌復發的聯系最緊密，而且可以影響復發后腫瘤的行為［27］。隨著目前對腫瘤發病分子機制研究的深入，這種通過基因組學的方法來預測腫瘤復發特征的研究今后將會為臨床分析提供更多可靠的檢測方案，繼而為挽救性肝移植入選標準提供更多的參考依據，通過完善入選標準，能夠更加準確的預判患者的預后，實現供體器官的合理分配。

三、活體肝移植在SLT中的應用

雖然挽救性肝移植能夠在一定程度上緩解肝癌患者對于肝源的急性需求，但仍有相當一部分肝切患者因為缺乏供體器官喪失了最佳的移植機會。因此將活體肝移植（Living donor liver transplantation，LDLT）運用于挽救性肝移植中可極大的縮短患者的等待時間。挽救性LDLT同尸體肝移植（Deceased donor liver transplantation，DDLT）相比，患者的長期生存率沒有顯著差異，同直接LDLT患者的長期生存率也無區別，并且米蘭標準、UCSF標準等同樣適用于挽救性LDLT中的病人篩選，但其腫瘤術后的復發率可能會有所增加，曾有研究認為從活體供體劈離的部分肝臟在移植后生長過程中會激活腫瘤相關基因通路，從而促進了殘存腫瘤的生長［32］，因此對于LDLT在肝癌復發病人中的應用還有待更多的研究。目前LDLT在臨床應用中主要面臨著倫理學、手術難度高和術后并發癥復雜等挑戰。隨著手術技術的進步，目前在有經驗的移植中心，移植供者基本實現零死亡［33］，雖然術后并發癥的發生率可達24％，但通過嚴密的術后觀察和治療，術后并發癥對供者生活質量的不利影響可被基本消除，而供者術后可能出現的精神心理改變或許成為目前面臨的新問題［34］。

為了克服LDLT在臨床上面臨的困難，新的輔助技術的應用令人矚目，如利用CT三維重建、3D打印技術模擬移植物血管情況，并輔助對移植物的容量評估［35］，腹腔鏡微創技術切取移植物，雙移植物活體肝移植術（Dual graft LDLT）［36］，ABO跨血型移植和門脈栓塞患者移植的研究［37，38］等都為LDLT在挽救性肝移植中的應用拓寬了思路，另一方面因為在不少國家活體移植器官被認為不屬于公共資源，這使得不少移植中心能夠擴寬LDLT的手術標準，研究在米蘭標準、UCSF標準以外的挽救性LDLT的臨床預后，擴大LDLT的受益患者群體［39］。上述進展亦是對挽救性肝移植領域研究的補充，并極大的推進了LDLT在臨床中的應用。

四、總結與展望

肝移植是早期肝癌合并Child-Pugh B級以上或A級合并門脈高壓患者的首選治療方法。但對于早期單個肝癌病灶、肝功能正常、不合并門脈高壓患者的最佳治療方案卻有待討論。雖然歐洲專家建議首選肝移植，但缺乏供體等問題嚴重影響了肝癌患者的移植率。挽救性肝移植這一概念的提出給肝癌的臨床治療提供了新的思路。通過一期行肝切的方式使得一部分患者能在擺脫免疫抑制劑的情況下實現長期生存，而根據腫瘤病理學表現，并輔助以基因組學分析技術，臨床醫生有望在未來實現肝切后病人個體化的治療。這樣不僅可以顯著改善患者的總體預后，也同時實現了供體器官的最優化分配。活體挽救性肝移植目前是肝移植領域的關注熱點，其發展可以極大的緩解目前供體器官緊張的局面，但較高的手術難度和復雜的圍手術期管理限制了其在臨床的應用。臨床技術的創新和多學科聯合研究成為了突破上述阻礙的重要推動力，并同時促進了其他疾病外科治療的發展。而對于活體挽救性肝移植術后腫瘤復發行為的多中心研究將很大程度上決定活體挽救性肝移植在未來的應用，如何在盡可能減少腫瘤復發的情況下挽救更多肝癌患者的生命，是臨床醫生不斷追求和奮斗的目標。

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2015-04-23）

（本文編輯：馮珉）

200127 上海 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院肝臟外科

夏強，Email：xiaqiang@medmail.com.cn