胰島素抵抗與子宮內膜癌相關性的研究進展

康彩梅 牛建清

子宮內膜癌(endometrial carcinoma，EC)是女性最常見生殖系統惡性腫瘤，也是導致全球女性惡性腫瘤死亡的首要原因之一［1］。2010年美國有43 470例新發EC患者，且7 950例患者死于EC［2］。最近報道英國每年有1 900多例女性死于EC。約25%的EC患者在絕經前發生，約5%的EC患者年齡＜40歲［3］。在EC發生發展中具體的分子生物學機制并不確切。手術治療仍然是早期EC的最有效的主要治療方法［4］，但手術治療使女性喪失了進一步的生育能力，甚至出現嚴重的絕經癥狀，嚴重影響女性生活質量。進一步探索EC的病因是近期研究的熱點，同時也為EC的防治提供有效的參考［5］。雌激素在EC發生中的作用已經被證實。最近國內外研究報道，多囊卵巢綜合征、肥胖等代謝綜合征(過去稱胰島素抵抗綜合征)與EC發生存在相關［6，7］。多囊卵巢綜合征、肥胖等代謝綜合征的主要病生基礎是胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，那么，IR可能是代謝綜合征和EC的中間橋梁。國內外研究均顯示IR與EC發生密切相關［8，9］。下面我們對IR如何促進EC發生作一綜述。

1 雌激素與EC

EC分為雌激素依賴性和非雌激素依賴性。雌激素依賴性稱Ⅰ型子宮內膜樣癌，組織學分化良好，臨床上多見;非雌激素依賴性稱Ⅱ型非子宮內膜樣癌，臨床上不多見，侵襲性強，易轉移，預后差［6］。Ⅰ型子宮內膜樣癌在EC患者中占75% ～85%，其發生發展受雌激素影響大。最近流行病學研究報道雌激素刺激子宮內膜增殖在Ⅱ型非子宮內膜樣癌的發生發展中也同樣存在［10］。

子宮內膜位于子宮最內層，受周期性雌激素刺激。子宮內膜癌起源于子宮內膜腺體的一層上皮細胞。研究報道，EC的主要原因是子宮內膜受持續無拮抗的雌激素刺激而引起子宮內膜細胞增殖，進而惡變［11］。

雌激素由外源性或內源性產生，已經發現EC患者雌激素生物合成方面有異常變化。例如，EC患者下調子宮內膜17β-羥化類固醇脫氫酶-2(17βHSD-2)的表達，上調細胞色素P450芳香化酶和17β-羥化類固醇脫氫酶-5(17βHSD-5)的表達［12］。類固醇生成酶的改變影響EC患者雌激素水平，使其雌激素升高。另外，子宮內膜惡變細胞可能放大雌激素效應(雌激素由卵巢產生經血液循環到達子宮內膜)。

2 多囊卵巢綜合征與EC

多囊卵巢綜合征是世界上最常見的不孕不育疾病，占育齡女性的4% ～18%［13］。多囊卵巢綜合征在女性內分泌、代謝和生育方面起負面影響，是由于此患者排卵障礙進而孕激素缺乏的緣故。多囊卵巢綜合征由于孕激素相對缺乏使子宮內膜處于一個持續增殖狀態。年輕多囊卵巢綜合征患者是EC發生的危險因素。研究發現，多囊卵巢綜合征伴子宮內膜增生進展成EC的風險是非多囊卵巢綜合征患者的4倍。盡管多囊卵巢綜合征是EC發生的危險因素，但有研究報道，多囊卵巢綜合征并不一定都發展成EC，EC患者并不一定都經歷過多囊卵巢綜合征。

雌激素刺激子宮內膜增殖，孕激素作為一個保護因素拮抗雌激素抑制子宮內膜增殖。以孕激素為主的口服避孕藥可抑制子宮內膜增殖，糾正月經周期紊亂，但約30%的多囊卵巢綜合征患者對此治療無效［14］。另外，＞30%的Ⅰ型EC患者由于孕激素抵抗對孕激素治療無效［15］，推測可能子宮內膜增生期到內分泌期的持續轉換障礙導致孕激素抵抗。這就又提出了一個新的問題，多囊卵巢綜合征患者孕激素抵抗可能是EC發生的原因。這種情況并未得到證實，因為孕激素抵抗在子宮內膜異位中存在，但子宮內膜異位和EC發生無關［16］。因此，可能存在多囊卵巢綜合征發展成EC的其他機制(獨立于孕激素抵抗)存在。

肥胖是多囊卵巢綜合征的常見臨床特征，多囊卵巢綜合征肥胖者相對于非肥胖者更易內分泌代謝紊亂。研究報道，50% ～70%的多囊卵巢綜合征患者表現出IR，這提示IR可能促進EC的發生。

3 肥胖與EC

臨床流行病學研究報道，肥胖和2型糖尿病可增加EC的發病率和病死率［17，18］。肥胖是由于脂肪組織中脂肪細胞肥大、增生或兩者組合。脂肪組織是動態變化的，胰島素是一個關鍵的調節脂肪細胞體積和數目的激素。與肥胖相關的胰島素抵抗中，脂肪細胞的功能障礙是一個主要促進因素［19］。

雌激素由女性脂肪組織中的基質細胞生成。另外，脂肪組織中前脂肪細胞有高水平的芳香化酶，肥胖或糖尿病超重者大量脂肪組織加強了腎上腺雄激素的芳香化作用，最終引起血液循環中雌激素水平升高。肥胖女性中性激素結合球蛋白水平降低，進而游離雌激素增加，增強了雌激素活性。與胰島素抵抗相關的多囊卵巢綜合征患者中，性激素改變可能起一個次要作用促進EC的發生。組織學觀察發現，肥胖者子宮內膜增殖和Ⅰ型 EC發生密切相關［20，21］。因此，肥胖者EC發生是由于在胰島素抵抗狀態下性激素失衡引起。

4 IR與EC

IR定義為在代謝活動中胰島素敏感性降低，繼發引起胰島素水平增加來滿足體內代謝活動［22］。多囊卵巢綜合征和肥胖共同的病生基礎是IR。

血液循環中胰島素由胰腺β-細胞生產和分泌的，通過調節肝葡萄糖生成和脂肪肌肉組織糖攝取來達到葡萄糖穩態［23］。胰島素在不同的組織和細胞中有不同的作用，在不同組織執行不同生物活動由兩種胰島素受體亞型胰島素受體 α(IRα)和胰島素受體 β(IRβ)完成。IRα是配體結合領域，由配體自身磷酸化激活。研究報道，IR或高胰島素血癥可增加EC的侵襲性，是非雌激素依賴性EC的高危因素［24］。在體內，總胰島素受體和胰島素受體α(IRα)在EC表達高于正常子宮內膜組;在體外，胰島素受體α(IRα)的超表達增強了EC細胞生長［25］。這表明胰島素信號激活和EC發生發展密切相關。研究表明，胰島素直接作用于其敏感性組織如肝臟、肌肉及脂肪組織［25］。然而，胰島素是作為有絲分裂素在子宮內膜惡變中起直接作用，還是胰島素引起代謝紊亂在其惡變中起間接作用，有待于將來更進一步研究［26］。

子宮內膜從正常到惡化轉變通過幾條不同的分子信號轉導途徑，如胰島素樣生長因子-1(IGF-1)信號途徑。血液中高IGF-1水平是不同部位惡性腫瘤的高危因素［23］。研究發現，對IGF-1無效的白鼠子宮發育不全;IGF結合蛋白-1(IGFBP-1)的超表達對IGF-1信號途徑起負面作用，降低子宮對IGF-1的反應［23］。這些結果提示在正常子宮內膜中IGF-1和IGFBP-1協調表達的重要性。在正常子宮內膜，雌激素增加IGF-1的表達，但孕激素增加IGFBP-1合成，IGFBP-1反過來抑制IGF-1表達和活性。此外，胰島素也通過下調子宮內膜IGFBP-1的表達來增加IGF-1的生物活性。慢性高胰島素血癥誘導卵巢分泌雄激素，并且也增加雄激素向雌激素的芳香化轉化。正常子宮內膜細胞通過上述信號途徑調節可轉變成EC細胞，表明IR與EC有關。序列分析表明了胰島素和IGF-1有40%～50%的共同來源，胰島素受體α(IRα)和IGF-1受體有84%的共同來源。此外，在體內胰島素受體和IGF-1受體共同聚集于混合異四聚體，用同等的方式分別接受胰島素和IGF-1的刺激。胰島素和IGF-1均能刺激子宮內膜細胞增生，子宮內膜細胞共同表達胰島素受體和IGF-1受體，胰島素和IGF-1信號途徑協同交叉作用共同促進EC的發生發展。胰島素和IGF-1活性在EC發生發展中起重要作用，另外，幾個細胞間分子機制如PI3K、PTEN、AKT和mTOR也在EC的發生中起一定的作用［17，26］。上面介紹了多囊卵巢綜合征和肥胖中IR或高胰島素血癥對子宮內膜的影響，表明了多囊卵巢綜合征和肥胖有一個共同的發病機制—IR，在EC發生發展中起作用。

5 二甲雙胍與EC

臨床治療主要集中在與EC相關的子宮內膜增生階段［6］，這階段包括單純性增生、復雜性增生和非典型性增生［11］。多囊卵巢綜合征伴子宮內膜非典型增生患者，如不進行臨床處理，約30%發展成EC［27］。基礎和臨床研究表明二甲雙胍和口服避孕藥的綜合治療可逆轉多囊卵巢綜合征中子宮內膜非典型增生和胰島素抵抗［28］。最近報道，以二甲雙胍和口服避孕藥的綜合治療除可緩解IR癥狀外還可逆轉早期EC或提高EC患者生存率［29］。二甲雙胍是一種雙胍類降糖藥，經常用于女性Ⅱ型糖尿病治療。二甲雙胍最主要的作用是緩解IR，增加胰島素敏感性，促進多囊卵巢綜合征患者組織對葡萄糖利用。二甲雙胍除增加肝臟、肌肉和脂肪組織的胰島素敏感性外，也增加了子宮內膜的胰島素敏感性，因此，在體內二甲雙胍也可能有直接的抗腫瘤作用。

EC的發生發展是一個復雜的、動態的病變過程，這病變發展通過細胞通路和信號級聯放大途徑。以二甲雙胍為主的綜合治療可逆轉病變子宮內膜轉歸為正常子宮內膜，在臨床和基礎研究中是大家關注的熱點。多囊卵巢綜合征、肥胖等胰島素抵抗綜合征與Ⅰ型EC發生密切相關，那么，胰島素抵抗誘導Ⅰ型EC的具體分子生物學機制仍待進一步研究。

Ⅰ型雌激素依賴性EC是最常見的EC類型，手術治療可導致女性生育能力的喪失，甚至出現嚴重絕經癥狀，因此也是社會經濟和公共衛生關注的問題。雌激素是自分泌還是旁分泌影響EC發生仍然不清楚，但性激素不平衡引起子宮內膜病理學改變已經被證實。許多臨床研究表明多囊卵巢綜合征、肥胖等胰島素抵抗綜合征和EC發生發展相關。胰島素抵抗綜合征的主要發病基礎是IR。國內外研究均發現IR與EC發生發展密切相關。胰島素通過IGF-1等信號轉導途徑與雌激素協同交叉作用促進EC細胞增殖、抑制其凋亡。二甲雙胍通過緩解IR對早期EC起到一定的治療作用。IR是否成為EC的獨立危險因素?IR與EC發生發展相關的具體機制如何?這些問題有待于臨床和分子生物學更進一步研究。

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