原發性肝癌合并門靜脈癌栓的治療進展

寧海波綜述，張其順審校

（柳州市工人醫院普通外科二病區，廣西柳州545005）

原發性肝癌合并門靜脈癌栓的治療進展

寧海波綜述，張其順審校

（柳州市工人醫院普通外科二病區，廣西柳州545005）

近年來，隨著以肝功能損害程度、腫瘤直徑大小和其他相關因素為背景的肝癌各種治療方法出現，治療也逐漸轉向以證據為基礎的模式。由于門靜脈癌栓可導致腫瘤細胞在肝內播散和轉移，并加重肝硬化患者門脈高壓，從而引起上消化道大出血，甚至導致肝功能衰竭，故門靜脈癌栓是肝癌治療的難點之一，關系到患者的預后。目前臨床對于肝癌合并門靜脈癌栓的治療方法較多，然而單一治療方法效果較差，中位生存期較低，合理的治療原則一直尚未建立。本文通過綜述肝癌合并門靜脈癌栓的最新治療進展，以便為臨床治療提供有效參考。

原發性肝癌；門靜脈癌栓；治療

原發性肝癌(Primary liver cancer，PLC)按病理分型分為肝細胞型(Hepatocellular carcinoma，HCC)、膽管細胞型及混合型，其中HCC最常見，占成人PLC的90%。目前治療策略較多，有效控制了肝內和肝外病變的進展，改善了患者的預后。門靜脈癌栓(Portal vein tumor thrombus，PVTT)是PLC晚期的重要生物學行為，發生率為62.2%～90.2%[1]，其預后仍然不佳，死亡率遠高于無癌栓的肝癌患者。PLC合并PVTT者后期肝衰竭多有發生，如不加以治療干預，中位生存期平均為2.7～4.0個月[2]。PVTT是PLC治療的難點，雖然目前關于肝癌合并PVTT的治療方法較多，但隨著治療方法和技術的不斷進步，仍然沒有嚴格限定的或最佳的治療PVTT的方法，合理的治療方案也一直未被制定，大都是建立在試驗研究的基礎上。本文通過對近年來關于肝癌合并PVTT的相關文獻進行總結，對相關研究進展進行綜述，以便為臨床治療方案的制定提供參考依據。

1 PVTT的分型

PVTT形成是一個多因素、多環節的過程，與門靜脈本身的解剖特點、生理功能、血液供應等有關，多種因子調節和分子生物學機理參與其中。門靜脈肝癌癌栓可來源于腫瘤的直接侵犯，這種癌栓一般與主瘤相鄰接，也可來源于癌細胞的播散定位種植于門靜脈壁上，這種癌栓一般與主瘤不相連，甚至可出現在對側肝葉的門靜脈中。為了獲得營養和氧分，癌細胞以門靜脈壁為支架離心式向門靜脈主干方向生長蔓延，且生長速度相對緩慢，每個月進展(1.2±0.4)cm[3]，在起始階段一般不完全堵塞門靜脈血流，這給治療干預創造了機會，但癌細胞也極易隨著血流遷移，導致廣泛播散，這是肝癌合并PVTT治療效果不佳的重要原因。近年來，隨著人們對于PVTT的深入研究及臨床經驗的積累，學者們對PVTT的分型有了更多的認識。Shuqun等[4]對肝癌合并PVTT提出了分型，根據癌栓侵犯不同門靜脈部位，將癌栓分為四型：Ⅰ型癌栓累及二級及二級以上的門靜脈分支；Ⅱ型癌栓累及一級門靜脈分支；Ⅲ型癌栓累及門靜脈主干；Ⅳ型癌栓累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈。癌栓分型的制定對評估患者病程進展、治療方案的選擇及預后的評價提供了較為科學的依據和指導，使臨床治療方案的選擇更加規范化。

2 PVTT的治療

2.1 手術治療肝癌合并PVTT曾是外科手術治療的禁忌證，手術風險大、預后差及生存率低，嚴重阻礙了手術治療的開展。隨著醫療水平的提高及臨床經驗的增加，加上手術中B超的使用及一些輔助治療手段的聯合應用，肝癌合并PVTT已不再是外科手術治療的禁忌證。Yamaoka等[5]總結了5種PVTT切除方式：(1)半肝切除術，即將原發灶連同PVTT所在的門靜脈段一并切除；(2)氣囊導管取栓術，即從肝斷面的門靜脈斷端或肝外門靜脈切開一小口，伸進氣囊導管取出癌栓，可配合吸引器刮、吸癌栓；(3)全肝血流阻斷，經門靜脈開窗取癌栓術；(4)癌栓連同受累的門靜脈一并切除，行門靜脈端端吻合術；(5)癌栓連同受累的門靜脈一并切除，用自體血管在臍靜脈和門靜脈主干之間搭橋術。目前，肝癌根治性切除+PVTT取栓術逐漸成為治療HCC合并PVTT最有效的方法之一，也是最有可能達到治愈的方法。PVTT的取出一方面降低了門靜脈壓力，減少食管胃底靜脈破裂出血風險及頑固性腹水，通過增加門靜脈血流量，改善肝功能；另一方面可以使腫瘤負荷減輕，提高腫瘤的切除率，減少肝內轉移的機會，同時也為肝動脈化療栓塞治療提供了有利條件。其中，Shi等[6]對406例肝癌合并PVTT患者行手術切除，術后1年和3年總生存率分別為34.4%和13.0%，無瘤生存率分別為13.3%和4.7%，提出Ⅰ型PVTT患者選擇手術切除可以取得較好療效。Shi等[7]通過對441例肝癌合并PVTT行手術切除治療的患者進行研究，發現從Ⅰ型至Ⅳ型癌栓患者術后3年生存率分別為26.7%、16.9%、3.7%和0，提出Ⅰ型和Ⅱ型癌栓應積極施行手術治療，但對于Ⅲ型和Ⅳ型癌栓手術治療效果較差。雖然肝癌切除+PVTT取出術日趨成熟，術后死亡率和發病率有所改善，但并發癥發生率仍高達32.8%～44.0%[6，8]，因此手術技術及醫療條件還有待進一步提高。肝移植也是治療肝癌的有效手段，對于合并PVTT的肝癌患者，國外絕大多數移植中心將其排除在肝移植適應證之外，我國在開展肝移植初期階段曾進行了PVTT患者行肝移植的嘗試，積累了一些臨床經驗。陳洪磊等[9]報道128例肝癌合并PVTT患者肝移植的療效，術后中位存活時間為13.0個月，術后6個月、1年、2年累積存活率分別為78.1%、51.6%和29.7%。雖然肝移植能有效延長PVTT患者的生存期，但遠期療效尚不滿意，現階段在供肝嚴重短缺的情況下應謹慎選擇病例。

2.2 化療

2.2.1 全身靜脈化療肝癌晚期患者由于癌細胞對于傳統化療藥物產生了較高耐藥性，且藥物毒性高及多數患者肝功能差，因此傳統化療模式有效率較低，大多數學者不予認可。而口服藥物化療時，藥物經消化道吸收入門靜脈，對PVTT可以具有比較好的治療作用，尤其是新一代鉑類(奧沙利鉑)、口服替加氟(喃氟啶)、口服氟尿嘧啶(卡培他濱)、喜樹堿類(伊立替康)和抗代謝藥物(吉西他濱)相繼問世，大大推動了肝癌系統性化療的研究，使HCC不適合系統性化療的傳統觀念正在受到挑戰和質疑。目前認為，合并門靜脈主干癌栓者是系統性化療的適應證之一[10]。

2.2.2 灌注化療對于肝癌合并PVTT不能手術的患者，有些學者通過插管至胃十二指腸動脈或胃網膜右靜脈埋置肝動脈或門靜脈化療泵(Drug delivery system，DDS)，對腫瘤或癌栓給予局部化療藥物灌注或栓塞，取得了較好的效果。Choti等[11]通過對研究組32例肝癌合并PVTT患者行TACE聯合經皮肝穿刺門靜脈化療栓塞治療，而對照組27例肝癌合并PVTT患者僅行TACE治療，結果顯示研究組和對照組PVTT消失及縮小率分別為68.8%和22.2%，兩組1、2、3年生存率分別為95.6%、59.6%、39.1%和61.5%、36.3%、20.5%，表明雙灌注栓塞化療對于治療肝癌合并PVTT要優于單純肝動脈栓塞化療。

2.2.3 靜脈化療聯合生物免疫治療生物免疫治療是一類應用細胞生物學和分子生物學手段對機體免疫系統或腫瘤的生長進行調節，從而抑制腫瘤生長的治療方法。研究表明，生物免疫治療在動物實驗中得到確切的證實，是提高腫瘤治愈率和有效率的一個關鍵措施[12]。但腫瘤的異質性導致不同的個體對同一個治療方案的敏感性不同，疾病發展的不同時期對同一治療的反應性也不同。因此生物免疫治療多與靜脈化療聯合應用。近期Tanaka等[13]對102例肝癌合并門靜脈主要分支及其以上癌栓患者給予干擾素-α+5-氟尿嘧啶行兩個周期以上化療，結果顯示有效率達39.2%，僅7.9%的患者無效，而且無嚴重并發癥出現。Kusano等[14]進行了聚乙二醇干擾素-α的體內及體外研究，發現其在丙肝相關肝癌的裸鼠體內可以明顯減小腫瘤病灶體積，發揮強大的抗腫瘤作用。Lai等[15]使用干擾素單藥治療晚期肝癌，31.4%的患者腫瘤病灶縮小一半以上，并延長了患者生存期。Kumamoto等[16]和Ishikawa等[17]研究報道，靜脈化療聯合皮下注射α-干擾素可以減少肝癌術后的復發率，并可改善合并門靜脈癌栓肝癌患者的預后。對于這一化療方案取得的療效值得關注，但尚需大量臨床研究進一步驗證。

2.3 經皮肝動脈化療栓塞術(TACE)對于肝癌合并PVTT無法行手術完全切除的患者，TACE被公認為是一種比較有效的治療方法。目前TACE已廣泛應用于肝癌患者手術前、后的輔助治療及姑息治療[18]。Luo等[19]將164例肝癌合并PVTT患者分成TACE組和保守治療組，結果顯示TACE組療效明顯優于保守治療組，1年、2年的生存率分別為30.9%和9.2%。Schwarz等[20]提出對于無法手術切除的中晚期肝癌合并PVTT患者行TACE仍是標準治療手段，但把門靜脈主干癌栓排除在治療范圍之外。然而，Kim等[21]報道了110例肝癌合并門靜脈主干癌栓患者行TACE和TACI(肝動脈灌注化療)的療效和安全性，二者死亡率是相接近的，TACE組中位生存期為14.9個月，而TACI組為4.4個月，提出對于存在門靜脈側支循環的肝癌合并PVTT患者行TACE也是安全有效的。程樹群等[22]認為，對于Ⅰ型、Ⅱ型PVTT是適合TACE治療的；對于Ⅲ型PVTT只是行TACE治療的相對適應證；Ⅳ型PVTT為TACE治療的禁忌證。Chung等[23]通過回顧分析62例肝癌合并各級門靜脈癌栓患者行TACE治療，中位生存期為10.9個月，認為TACE仍然是肝癌合并PVTT患者的有效治療手段，尤其對于保護患者的肝功能、限制癌栓擴散和降低甲胎蛋白(AFP)指標有較好效果。Chern等[24]對50例合并各級門靜脈癌栓的肝癌患者進行TACE治療，認為即使對于侵犯了門靜脈主干的肝癌患者，TACE治療仍是安全有效的。個人認為，對于肝癌合并PVTT行TACE治療除以上觀點外，還應該更注重患者的個體化治療，若患者肝功能儲備良好及無腹水，既使是Ⅲ型PVTT也是可行TACE治療的，還應注意對于存在肝動脈-門靜脈瘺的患者行超選擇栓塞或不栓塞，以防術后出現嚴重并發癥。

2.4 放射治療放射治療是肝癌合并PVTT患者的有效治療方法之一，尤其對于門靜脈主干癌栓完全堵塞的患者是一種較好的治療方式，因為此時無論行手術治療還是行TACE治療都是不可取的，門靜脈主干堵塞會造成肝臟供血不足，若是治療方式選擇不當會引起肝臟供血缺乏加重甚至肝衰竭。放射性肝損傷是放射治療PLC合并PVTT患者時特別要重視的問題，控制好全肝放療劑量是關鍵。我國的肝癌患者往往伴有慢性肝炎肝硬化背景，嚴重影響了肝臟對放射損傷修復和增殖能力，全肝耐受劑量較低、肝功能不全是發生放射性肝病的主要危險因素[25]。肝癌合并PVTT患者的放療方式總體可分為兩種:外放射治療和內放射治療。外放射治療由于其非侵入性、高效及作為常規治療技術方面的快速發展，正在越來越普遍應用于臨床。關于射線方面，應用周圍組織可耐受的射線聯合其他系統治療方法，可能獲得更可靠及更高效的治療效果。考慮到PVTT的定位、大小以及原發HCC的狀態，更多的個體化治療是必須的。如果原發腫瘤小(30～40 cm3)并且接近PVTT，設計治療與高精度和高劑量涵蓋目標放射治療技術是可取的[26]。外防射治療包括三維適形放射治療和立體定向放射治療，并以三維適形放射治療(Three dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)較常用并取得較好效果。因為在局部晚期巨塊型肝癌合并PVTT的患者中應用外放射治療，以更持久的和保守的常規分割3DCRT做法是合理的。肝功能儲備良好的患者在適合的體力耐受狀態下，可嘗試增大3DCRT放療照射劑量也是允許的[26]。Zeng等[27]對136例肝癌伴門靜脈和(或)下腔靜脈癌栓患者進行放療，結果顯示41例患者癌栓完全緩解，36例患者出現癌栓部分緩解，49例患者癌栓穩定，僅10例患者癌栓出現進展，1年生存率為31.8%，中位生存期為9.7個月。內放射治療包括同位素內放射治療和質子射線療法(PBT)，其中125I粒子因其具有短距離照射、副反應小及可持續放射治療等優點成為內放射治療常用方式之一。翁志成等[28]將58例肝癌合并PVTT患者中26例歸為治療組，行TACE聯合125I粒子治療，另外32例為對照組行單一TACE治療，結果顯示有效率分別為46.2%和25.0%，中位生存期分別是15.5個月和7.5個月，提出125I粒子植入治療可明顯延長肝癌合并PVTT患者的生存期。Lee等[29]研究數據表明，PBT可以改善伴有PVTT的晚期HCC患者的腫瘤局部無進展生存期(LPFS)、復發生存期(RFS)和總生存期(OS)，并且對于這些患者來說毒性最小化，具有可行性和安全有效性。

2.5 局部消融治療局部消融治療具有高效、快速、可重復性強的特點，可直接作用于腫瘤及其周圍組織，目前臨床應用較多。局部消融治療PVTT的方法較多，包括經皮肝穿刺無水乙醇注射(PEI)、射頻消融(RFA)、激光消融治療(LA)、高強度聚焦超聲治療(HIFU)等。Yamamoto等[30]對50例肝癌合并PVTT患者在TACE治療后1～2周行PEI治療，癌栓部分和完全壞死率達到90%。Hirooka等[31]對20例肝癌合并PVTT患者采用RFA聯合TACI治療，結果顯示療效明顯優于單純行TACI治療的患者，中位生存期953 d，1、2年生存率分別為89.7%和78.8%。另外，LA、HIFU在PVTT的治療中也取得了較好效果。Mizandari等[32]對6例肝癌合并PVTT患者采用經皮肝門靜脈穿刺送入VesOpen導管行血管內RFA治療，RFA治療后門靜脈造影顯示，門靜脈不同程度的再通，術后沒有出現出血、血管穿孔、感染等并發癥。可見肝癌出現門靜脈癌栓時，采用血管內RFA治療技術上是可行的。目前，RFA在外科臨床應用較為廣泛，按穿刺路徑分為經皮肝穿刺消融、開放手術肝腫瘤消融、腹腔鏡下肝腫瘤消融。使用消融電極針包括單針單電極或單針雙電極和套管式多針單電極。消融技術也分為肝癌病灶原位滅活消融技術、肝癌外科切除消融技術、肝癌膽道梗阻消融技術和肝癌門脈癌栓消融技術[33]。局部消融治療PVTT在術后較短時間內可獲得很好的療效，但短期內可出現癌栓再次形成的可能，雖具有可重復操作性，但是也增加了損傷與門靜脈伴行膽管的風險，故需要在臨床應用中進一步研究提高。

2.6 與門靜脈支架置入術相關治療門靜脈支架置入術(PTPVS)目前主要用于未發生遠處廣泛轉移的肝癌合并PVTT患者。支架置入后可使閉塞的門靜脈局部再通，有效緩解了門靜脈高壓，降低了患者上消化道出血風險，同時也增加了肝臟的門靜脈供血，為TACE、3DCRT等其他治療爭取了機會。張磊等[34]對62例肝癌合并PVTT患者進行分組研究，治療組32例患者行PTPVS聯合TACE治療，對照組30例患者僅行TACE治療，結果顯示治療組與對照組中位生存期分別為6.5個月和4.5個月。由此可以說明，PTPVS在其他治療方法中聯合應用能明顯延長患者的生存期。

2.7 分子靶向藥物的應用近年來廣大學者對肝癌合并PVTT患者的藥物治療進行了深入研究，其中分子靶向藥物對于肝癌的治療逐漸成為研究熱點。目前應用于治療肝癌的分子靶向藥物主要有索拉非尼，是一種口服的多激酶抑制劑，通過抑制血管內皮生長因子受體及血小板衍生生長因子受體的酪氨酸激酶發揮抗腫瘤細胞增殖及抗血管生成的作用。Llovet等[35]在采取多中心、雙盲及隨機對照的Ⅲ型臨床研究中發現索拉非尼治療組較安慰組明顯延長患者中位生存期。Irtan等[36]報道了2例肝癌合并PVTT患者服用索拉非尼的治療效果，患者在服用藥物10～12個月后肝癌癌灶明顯縮小，PVTT消失，AFP恢復至正常值，而后通過手術順利切除癌灶。Kermiche-Rahali等[37]報道了1例索拉菲尼的單藥治療使門靜脈癌栓消失，使腫瘤降級從而獲得手術切除機會。目前，索拉菲尼應用于肝功能尚好的晚期肝癌一線治療，為晚期肝癌患者的治療帶來了希望，同時也為肝癌合并PVTT患者其他治療方法的應用創造了機會。

2.8 綜合治療雖然目前肝癌合并PVTT的治療方法較多，但是單一的治療方法還是難以達到較理想的效果。目前臨床上多采用多種方法聯合模式應用于肝癌合并PVTT患者的治療并取得較好療效。Peng等[38]將126例肝癌合并PVTT患者隨機分為手術切除聯合肝動脈栓塞化療組(TACE組)和單一手術切除組(對照組)，結果顯示TACE組和對照組的中位期生存時間分別為為13個月和9個月，5年生存率分別為21.5%和8.5%。此外，Luo等[39]對32例肝癌合并PVTT患者行PTPVS后采取TACE聯合125I粒子條治療，隨訪595 d，支架整體中位通暢時間達(490± 41.5)d，總體支架通暢率達84.4%。Kasai等[40]通過對59例合并PVTT的HCC患者行皮下注射長效干擾素-α聯合經肝動脈灌注5-氟尿嘧啶治療，中位無進展生存時間及整體生存時間分別為9.7個月和29.9個月，6、12及24個月無進展生存率分別為67.4%、30.2%和20.7%，整體生存率分別為82.4%、73.6%和52.8%。對于目前肝癌合并PVTT患者的治療，隨著發病機制研究的深入及新技術的應用，采取多學科及多種方法聯合治療已成為必然趨勢，治療過程中更應該注重患者的個體化治療，只有采取合理的聯合方式才能更好的延長患者生存期。

2.9 中藥治療中醫“整體”觀念告訴我們，腫瘤治療不是單純的局部治療，而是全身治療，大量的臨床實踐已證明了這個觀念。常用于肝癌的中藥復方，實際上可能包括抗炎、抗凝、抗血管生成、提高免疫等的綜合作用[41]。我們通過臨床觀察，中醫藥配合局部治療來治療門靜脈癌栓，既可減輕局部治療的不良反應，又可明顯減少并發癥，延長患者生命。

3 總結

綜上所述，目前雖然對于肝癌合并PVTT的形成機制進行了廣泛研究，但治療效果仍然不佳，尚需進一步探索。肝癌合并PVTT由于發生率高、早期檢出率低、手術切除率低及術后易復發等因素，仍是臨床面臨的一道難題。在今后的的研究中，應注重提高早期PVTT的檢出率以便提高手術切除率，對于無法手術切除或術后復發的患者更應注重采取多學科、多方法的聯合治療模式。治療方案應有針對性，應注重綜合治療的配伍，優化序貫或順序，選擇個體化的治療方案，探索新技術和新方法，進而提高肝癌合并PVTT患者的中、遠期療效，改善預后[42]。

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Progress in treatment for primary hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus.

NING Hai-bo, ZHANG Qi-shun.The Second Department of General Surgery,Liuzhou Worker Hospital,Liuzhou 545005,Guangxi,CHINA

In recent years,with lesion of liver function,tumor diameter size and other related factors for hepatocarcinoma had appeared various treatment methods,the treatment mode is gradually turning to evidence-based mode.Portal vein tumor thrombus could further induce intrahepatic tumor cells dissemination and metastasis and thus aggravate the portal hypertension with liver cirrhosis leading to massive bleeding of upper alimentary tract or failure of liver function.Thus it is now considered as one of the puzzling critical points in the treatment of hepatocarcinoma closely related to the patients'prognoses.At the present,the treatments for primary hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus are varied,but the effect of single treatment is not satisfied and the median survival time is shorter.No reasonableness of the therapeutic principle has been set up.This article comprehensively collected the updated progress of treatment for primary hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus nowadays to provide an effective reference for the clinical treatment.

Primary liver cancer;Portal vein tumor thrombus;Treatment

R735.7

A

1003—6350（2015）01—0074—06

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.01.0023

2014-06-22)

寧海波。E-mail：woxinruhuo@yeah.net