第三代芳香化酶抑制劑輔助治療絕經后乳腺癌療效與安全性的Meta分析

隆建萍，馬秀芬，毛宏巖，獨曉燕

?

薈萃分析

第三代芳香化酶抑制劑輔助治療絕經后乳腺癌療效與安全性的Meta分析

隆建萍，馬秀芬，毛宏巖，獨曉燕

目的 系統評價第三代芳香化酶抑制劑(AIs)對乳腺癌療效與安全性的影響。方法 計算機檢索CochraneLibrary、PubMed、EMbase、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫等，收集符合納入標準的研究，檢索時限均從建庫至2014年10月，并追溯納入研究的參考文獻和手工檢索相關會議資料。由2位研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價質量后，采用RevMan5.2軟件進行Meta分析。結果 共納入11個隨機對照研究，Meta分析結果顯示，與他莫昔芬相比，AIs初始及序貫治療方案都能顯著提高總生存率(HR=0.91,95%CI0.84～0.99，P=0.04；HR=0.83,95%CI0.73～0.95，P=0.008);無病生存率在AIs初始治療(HR=0.86，95%CI0.80～0.92，P<0.01)、序貫治療(HR=0.72,95%CI0.64～0.99，P<0.01)及后續強化治療方案組(HR=0.62,95%CI0.52～0.74，P<0.01)均有顯著提高。AIs組序貫治療方案骨折發生率略高于他莫昔芬(P=0.05)，另2種治療方案與他昔莫芬無顯著差異(P>0.05)；AIs治療方案子宮內膜癌發生率低于他莫昔芬(P<0.01)；AIs單藥方案血栓發生率低于他莫昔芬，而序貫方案高于他莫昔芬(P<0.01)；AIs單藥方案及序貫治療方案心血管不良事件發生率高于他莫昔芬(P<0.01)，而后續強化方案與他莫昔芬無顯著差異(P>0.05)。結論AIs較他莫昔芬能帶來更多的生存獲益，其中序貫治療較起始治療方案似更有優勢；AIs降低了子宮內膜癌的發病率，而骨折、血栓、心血管不良事件等藥物不良反應可以預防。

芳香化酶抑制劑；乳腺癌；總生存；無病生存率；藥物副作用；系統評價

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.04.019

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，全世界每年新診斷的乳腺癌患者多達130萬以上。隨著診療技術的不斷提高，內分泌治療已成為乳腺癌綜合治療的重要環節[1，2]。第三代芳香化酶抑制劑(AIs)包括非甾體類的阿那曲唑(anastrozole)和來曲唑(letrozole)，以及甾體類的依西美坦(exemestane)，具有耐受性較好、不良反應較小的特點，在臨床上被用于乳腺癌初始治療、他莫昔芬的序貫或后續強化治療[3～5]。目前已有許多臨床研究報道了AIs對絕經后早期乳腺癌患者的療效優于他莫昔芬[6]，但尚缺乏不同治療方法的亞組分析及對最新臨床研究結果的更新。為此，本研究擬系統評價AIs對絕經后乳腺癌患者療效及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究設計： 國內外公開發表的關于AIs治療絕經后乳腺癌的隨機對照研究(RCT)，主要有3種臨床試驗方案：(1)初始治療。直接比較AIs單藥(試驗組)和他莫昔芬(對照組)5年療效差別；(2)序貫治療。試驗組患者初始接受他莫昔芬治療, 2～3年后改為AIs繼續治療, 對照組繼續維持他莫昔芬5年治療；(3)后續強化治療。試驗組患者接受他莫昔芬5年治療后, 繼續接受AIs強化維持治療，對照組停止治療或安慰劑治療。文種限中、英文。排除標準：非隨機對照研究、未對不同治療方案進行比較、未報道具體臨床結果、隨訪時間不足、數據不完整或質量低的文章。

1.1.2 研究對象： (1)絕經后女性，包括自然絕經、卵巢去勢、化療致停經等；(2)經病理組織學或細胞學檢查確診的乳腺癌術后患者；(3)雌激素受體(ER)和/或孕酮受體(PR)陽性；(4)無局部復發或遠處轉移病灶。

1.1.3 結局觀察指標： 主要結局指標包括：總生存率(OS)，無病生存率(DFS)；次要結局指標包括：藥物相關不良反應，包括骨折、子宮內膜癌、心血管不良事件、血栓形成等。

1.2 檢索策略 以“aromatase inhibitors”“anastrozole”“letrozole”“exemestane”“tamoxifen”“breast cancer”為英文檢索詞，以“芳香化酶抑制劑”“阿那曲唑”“來曲唑”“依西美坦”“ 他莫昔芬”“乳腺癌”“乳腺惡性腫瘤”為中文檢索詞，計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫等，收集符合納入標準的研究，檢索時限均為從建庫至2014年10月。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式，并輔以手工檢索會議資料和追溯納入文獻的參考文獻。

1.3 資料提取與質量評價 由2名評價員獨立提取納入研究資料，包括試驗設計方法、期刊名稱、第一作者、出版年、國別、隨訪時間、總生存率等指標，然后對結果進行交叉核對，對有分歧而難以確定是否納入的研究通過討論或與第三位研究員協商確定。采用Cochrane Handbook提供的方法對文獻進行質量評價[6]。

1.4 統計學方法 采用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。對納入研究進行異質性分析，統計學異質性采用χ2檢驗，檢驗水平為α=0.10 ，對無異質性(I2≤50%，P>0.10)的研究結果采用固定效應模型合并效應量，存在異質性(I2>50%，P<0.10)的則采用隨機效應模型分析。如研究間異質性太大，無法進行Meta分析時，則進行描述性分析。提取各研究風險比(HR)來表示生存分析的合并干預效應。運用漏斗圖對文章的發表偏倚進行判斷。

2 結 果

2.1 檢索結果及納入研究的基本特征 初檢文獻673篇，通過閱讀摘要和全文排除后納入34篇，最后經過認真閱讀全文，最終納入符合標準的11篇研究，共34 070例患者，其中ATAC與IES031兩個研究納入包括激素受體陽性或未知的患者，其余研究納入患者均為激素受體陽性。納入研究基本情況見表1。

2.2 納入研究的方法學質量評價 納入研究均為多中心隨機對照試驗，基線基本一致，具有可比性，納入研究的具體質量評價見表2。

2.3Meta分析結果

2.3.1AIs初始治療： 共納入2個研究，Meta分析合并后的總生存率(HR=0.91，95%CI0.84～0.99，P=0.04)，無病生存率(HR=0.86，95%CI0.80～0.92，P<0.01)，均提示AIs初始治療方案較他莫昔芬單藥治療更能給絕經后激素受體陽性的乳腺癌患者帶來生存獲益。見圖1。

表1 納入研究的基本情況

表2 納入研究的方法學質量評價

2.3.2AIs序貫治療： 共納入6個研究，Meta分析合并后的總生存率(HR=0.83，95%CI0.73～0.95，P=0.008)，無病生存率(HR=0.72，95%CI0.64～0.79，P<0.01)；以淋巴結是否轉移和年齡(>60歲或≤60歲)2個影響預后的高危因素做亞組分析，合并后的無病生存率HR均提示AIs序貫治療優于他莫昔芬維持治療，且不受淋巴結轉移與年齡因素影響(P<0.05)。見圖2～4。2.3.3AIs后續強化治療： 共納入3個研究，Meta分析合并后的總生存率(HR=0.87，95%CI0.66～1.16，P=0.34)，無病生存率(HR=0.62，95%CI0.52～0.74，P<0.01)。以淋巴結是否轉移和年齡(>60歲或≤60歲)2個影響預后的高危因素做亞組分析，合并后的無病生存率HR均提示AIs序貫治療優于他莫昔芬維持治療，不受淋巴結轉移與年齡因素影響(P<0.05)。見圖5～7。

2.3.4 不良反應比較

2.3.4.1 骨折發生率AIs治療方案與他莫昔芬比較發現，AIs序貫治療方案骨折發生率高于他莫昔芬(OR=1.30，95%CI1.00～1.69，但P=0.05)，僅具有臨界劣勢；而其他2種治療方案與他莫昔芬比較無差異(P>0.05)。見表3。

2.3.4.2 子宮內膜癌發生率AIs治療方案與他莫昔芬比較發現，AIs單藥及序貫治療方案子宮內膜癌發生率明顯低于他莫昔芬(OR=0.26，95%CI0.14～0.50，P<0.01)；OR=0.31，95%CI0.13～0.76，P=0.01)。見表3。2.3.4.3 血栓發生率AIs治療方案與他莫昔芬比較發現，AIs單藥治療方案血栓發病率低于他莫昔芬(OR=0.61，95%CI0.50～0.75，P<0.01)，而序貫治療方案血栓發病率高于他莫昔芬(OR=1.89，95%CI1.21～2.95，P<0.01)。見表3。2.3.4.4 心血管不良事件發生率AIs治療方案與他莫昔芬比較發現，AIs單藥及序貫治療方案心血管不良事件發生率高于他莫昔芬(OR=1.20，95%CI1.02～1.42，P=0.03)；OR=1.15，95%CI1.05～1.26，P<0.01)，而后續強化治療方案心血管不良事件發生率與他莫昔芬比較無顯著差異(P=0.64)。見表3。

2.3.5 發表偏倚分析： 本研究AIs序貫治療方案總生存率和無病生存率Meta分析納入的研究≥5個，漏斗圖提示各研究以合并效應量為中心散開分布，存在較小的發表偏倚。見圖8。

表3 AIs與他莫昔芬不良反應比較Meta分析結果

不良反應納入研究異質性檢驗I2P值Meta分析結果OR(95%CI)P值骨折 起始治療ATAC,BIG1-9893<0.011.22(0.80～1.97)0.36 序貫治療ARNO-95,IES031,ITA,N-SASBC03,TEAM00.571.30(1.00～1.69)0.05 后續強化治療ABCSG6a,MA.17,NSABPB-33160.301.23(0.97～1.56)0.08子宮內膜癌 起始治療ATAC,BIG1-9800.560.26(0.14～0.50)<0.01 序貫治療ARNO-95,IES031,N-SASBC03,TEAM00.680.31(0.13～0.76)0.01血栓 起始治療ATAC,BIG1-9800.940.61(0.50～0.75)<0.01 序貫治療N-SASBC03,TEAM00.771.89(1.21～2.95)<0.01心血管不良事件 起始治療ATAC,BIG1-9800.811.20(1.02～1.42)0.03 序貫治療ARNO-95,IES031,ITA,N-SASBC03,TEAM00.641.15(1.05～1.26)<0.01 后續強化治療ABCSG6a,MA.17470.171.06(0.84～1.34)0.64

圖8 AIs序貫治療方案Meta分析的漏斗圖

3 討 論

乳腺癌是激素依賴性腫瘤，他莫昔芬曾一度是其主要的內分泌治療手段，但也存在諸多局限性，如耐藥及不良反應等。第三代AIs可通過抑制體內芳香化酶活性，阻斷雌激素的合成達到抑制癌細胞生長，逐漸成為乳腺癌輔助內分泌治療的發展方向。在我國，60%的乳腺癌患者是絕經前發病，有很大一部分患者在他莫昔芬治療期間進入絕經期，此時是否改為AIs序貫治療，目前尚無定論。2009年Gibson系統評價發現第三代AIs在改善絕經后婦女乳腺癌的DFS方面優于其他內分泌治療方式[18]，但對OS方面無明顯優勢；同年程凱等[19]系統評價發現依西美坦在近期腫瘤客觀反應率與來曲唑、阿那曲唑的近期療效相當，在遠期療效方面，依西美坦與他莫昔芬相當；2010年Dowsett等[20]Meta分析發現，與他莫昔芬相比，第三代AIs僅序貫及起始治療方案顯著降低復發率，但在OS及DFS方面無顯著差異；由于納入文獻過少及隨訪時間過短，上述系統評價仍未能明確得出第三代AIs對絕經后乳腺癌患者的療效與安全性。為此，我們在既往系統評價基礎上更新和納入了BIG1-98、ARNO-95等臨床試驗的近期研究結果，將結局觀察指標鎖定為OS及DFS；此外，盡管來曲唑、阿那曲唑及依西美坦均是第三代AIs，但前二者是通過與細胞色素P450酶亞單位的血紅蛋白競爭性地結合，而依西美坦則是直接抑制芳香化酶，三者療效之間可能存在未知差異，但現有的臨床證據尚不能證明三者之間存在顯著性差異，故我們將第三代AIs作為一個整體來研究，上述研究方法的變動旨在使系統評價的結果更具有臨床參考價值。結果發現，第三代AIs序貫及起始治療方案在OS及DFS方面均優于他莫昔芬，其中序貫治療較起始治療方案似更有優勢，亞組分析提示年齡及淋巴結轉移與否2個危險因素不影響AIs序貫治療所帶來的生存獲益，結合我國乳腺癌發病特點，提示在他莫昔芬治療期間進入絕經期的乳腺癌患者，序貫AIs治療能帶來更多的生存獲益。此外，ATLAS臨床試驗發現，他莫昔芬維持治療10年比5年能顯著降低復發率及乳腺癌病死率[21]。本研究發現AIs后續強化治療方案在DFS方面較他莫昔芬更有優勢，但在OS方面無明顯優勢，提示他莫昔芬5年治療后應繼續內分泌治療，但AIs與他莫昔芬孰優孰劣尚無循證依據。

藥物不良反應也是權衡乳腺癌內分泌治療選擇的焦點，如他莫昔芬有發生子宮內膜癌、深靜脈血栓等潛在風險；而AIs有骨質丟失、心血管不良事件等。本研究發現，骨折方面，AIs序貫治療方案發生率稍高于他莫昔芬；子宮內膜癌方面，AIs單藥及序貫治療方案發生率明顯低于他莫昔芬；血栓形成方面，AIs單藥治療發病率低于他莫昔芬，但序貫治療方案明顯高于他莫昔芬，原因可能是數據收集過少所致。心血管不良事件方面,AIs單藥及序貫治療方案發生率明顯高于他莫昔芬。

本研究尚存在諸多局限性：(1)本系統評價缺乏生活質量、經濟性評價等重要指標，降低了本研究的臨床應用價值；(2)Meta分析基于既往已完成的臨床試驗，各研究可能存在潛在的臨床異質性；(3)初始治療和后續強化治療相關研究較少，且采用的藥物均不同，降低了結果的可信度；(4)缺乏AIs3種不同治療方案之間的相互比較。

綜上，對于絕經后激素受體陽性的乳腺癌患者，藥物選擇方面，AIs較他莫昔芬能帶來更多的生存獲益，其中序貫治療方案似更有優勢；藥物不良反應方面，盡管AIs較他莫昔芬帶來了更多的骨折、血栓、心血管不良事件，但這些都是可以預防和臨床管理的，更為重要的是AIs降低了子宮內膜癌的發病率。AIs對乳腺癌內分泌治療提供了新的方向，但需進一步的研究予以確認。

1HadjiP,ZillerV,KyvernitakisJ,etal.Persistenceinpatientswithbreastcancertreatedwithtamoxifenoraromataseinhibitors:aretrospectivedatabaseanalysis[J].BreastCancerResTreat,2013,138(1):185-191.

2KostevK,MayU,HogD,etal.AdherenceintamoxifentherapyafterconversiontoarebatepharmaceuticalinbreastcancerpatientsinGermany[J].IntJClinPharmacolTher,2013,51(12):969-975.

3 徐兵河.2013年最重要的乳腺癌研究進展[J/CD].中華乳腺病雜志:電子版,2014,8(1):1-5.

4 張厚云,趙凌云.乳腺癌內分泌治療研究進展[J].中國普通外科雜志,2014,23(5):680-684.

5BauerschlagDO,MaassN,SchemC.StandardofcareandcontroversiesintheadjuvantendocrinetreatmentofHormone-Responsiveearlybreastcancer[J].BreastCare,2014,9(4):283-286.

6SchmidtN,KostevK,JockwigA,etal.Treatmentpersistenceevaluationoftamoxifenandaromataseinhibitorsinbreastcancerpatientsinearlyandlatestagedisease[J].IntJClinPharmacolTher,2014,52(11):933-939.

7CuzickJ,SestakI,BaumM,etal.Effectofanastrozoleandtamoxifenasadjuvanttreatmentforearly-stagebreastcancer: 10-yearanalysisoftheATACtrial[J].LancetOncol,2010,11(12):1135-1141.

8ReganMM,NevenP,Giobbie-HurderA,etal.Assessmentofletrozoleandtamoxifenaloneandinsequenceforpostmenopausalwomenwithsteroidhormonereceptor-positivebreastcancer:theBIG1-98randomisedclinicaltrialat8·1yearsmedianfollow-up[J].LancetOncol,2011,12(12):1101-1108.

9JakeszR,JonatW,GnantM,etal.Switchingofpostmenopausalwomenwithendocrine-responsiveearlybreastcancertoanastrozoleafter2years'adjuvanttamoxifen:combinedresultsofABCSGtrial8andARNO95trial[J].Lancet,2005,366(9484):455-462.

10ColleoniM,Giobbie-HurderA,ReganMM,etal.AnalysesadjustingforselectivecrossovershowimprovedoverallsurvivalwithadjuvantletrozolecomparedwithtamoxifenintheBIG1-98study[J].JClinOncol,2011,29(9):1117-1124.

11CoombesRC,KilburnLS,SnowdonCF,etal.Survivalandsafetyofexemestaneversustamoxifenafter2-3years'tamoxifentreatment(IntergroupExemestaneStudy):arandomisedcontrolledtrial[J].Lancet,2007,369(9561):559-570.

12BoccardoF,RubagottiA,GuglielminiP,etal.Switchingtoanastrozoleversuscontinuedtamoxifentreatmentofearlybreastcancer.UpdatedresultsoftheItaliantamoxifenanastrozole(ITA)trial[J].AnnOncol,2006,17(7):VII10-VII14.

13VanDeVeldeCJ,ReaD,SeynaeveC,etal.Adjuvanttamoxifenandexemestaneinearlybreastcancer(TEAM):arandomisedphase3trial[J].Lancet,2011,377(9762):321-331.

14AiharaT,TakatsukaY,OhsumiS,etal.PhaseIIIrandomizedadjuvantstudyoftamoxifenaloneversussequentialtamoxifenandanastrozoleinJapanesepostmenopausalwomenwithhormone-responsivebreastcancer:N-SASBC03study[J].BreastCancerResTreat,2010,121(2):379-387.

15MamounasEP,JeongJH,WickerhamD,etal.Benefitfromexemestaneasextendedadjuvanttherapyafter5yearsofadjuvanttamoxifen:Intention-to-treatanalysisoftheNationalSurgicalAdjuvantBreastandBowelProjectB-33trial[J].JClinOncol,2008,26(12):1965-1971.

16GossPE,IngleJN,MartinoS,etal.Arandomizedtrialofletrozoleinpostmenopausalwomenafterfiveyearsoftamoxifentherapyforearly-stagebreastcancer[J].NEnglJMed,2003,349(19):1793-1802.

17KaufmannM,JonatW,HilfrichJ,etal.Improvedoverallsurvivalinpostmenopausalwomenwithearlybreastcancerafteranastrozoleinitiatedaftertreatmentwithtamoxifencomparedwithcontinuedtamoxifen:TheARNO95study[J].JClinOncol,2007,25(19):2664-2670.

18GibsonLJ,DawsonCL,LawrenceDJ,etal.Aromataseinhibitorsfortreatmentofadvancedbreastcancerinpostmenopausalwomen[J].CochraneDatabaseofSystematicReviews,2007,7(1):CD003370.

19 程凱,徐珽,胡海波,等.依西美坦治療絕經后婦女乳腺癌療效的系統評價[J].中國循證醫學雜志,2009,9(11):1220-1225.

20DowsettM,CuzickJ,IngleJ,etal.Meta-Analysisofbreastcanceroutcomesinadjuvanttrialsofaromataseinhibitorsversustamoxifen[J].JClinOncol,2010,28(3):509-518.

21DaviesC,PanH,GodwinJ,etal.Long-termeffectsofcontinuingadjuvanttamoxifento10yearsversusstoppingat5yearsafterdiagnosisofoestrogenreceptor-positivebreastcancer:Atlas,arandomisedtrial[J].Lancet,2013,381(9869):805-816.

Efficacy and safety of third generation aromatase inhibitors in postmenopausal women with breast cancer: a Meta-analysis

LONGJianping,MAXiufen,MAOHongyan,DUXiaoyan.

FirstDepartmentofBreast,MaternalandChildHealthHospitalofGansu,Lanzhou730050,China

Objective To system evaluate the third generation aromatase inhibitors (AIs) on breast cancer.Methods Computer retrieval of Cochrane Library, PubMed, EMbase, Chinese biomedical literature database, Wanfang database, collected studies that met the inclusion criteria, searched from inception of database to October 2014, and also searched the research references and manually searched relevant meeting 【Abstract】s. According to the inclusion and exclusion criteria, 2 reviewers independently screened literature quality; Meta-analysis was carried out using RevMan 5.2 software.Results 11 randomized controlled studies were enrolled, Meta-analysis results show that, compared with tamoxifen, initial AIs and sequential treatment program can significantly improve overall survival (HR=0.91, 95%CI 0.84-0.99,P=0.04;HR=0.83, 95%CI0.73-0.95,P=0.008);diseasefreesurvivalrateinAIsattheinitialtreatment(HR=0.86, 95%CI0.80-0.92,P<0.01),atsequentialtherapy(HR=0.72, 95%CI0.64-0.99,P<0.01)andfollowingintensivetherapyregimengroup(HR=0.62, 95%CI0.52-0.74,P<0.01)hadimprovedsignificantly.AIsgroupsequentialtreatmentregimenfractureratewasslightlyhigherthanthatoftamoxifen(P=0.05),theother2treatmentschemeshowednosignificantdifferencesfromtamoxifen(P>0.05);theincidenceofendometrialcarcinomainAIswaslowerthantamoxifentreatment(P<0.01);AIssingleregimen’sthrombosisincidencewaslessthantamoxifen,andsequentialschemewashigherthanthatoftamoxifen(P<0.01);AIssingleagentchemotherapyandsequentialtreatment’sadversecardiovasculareventsincidencewashigherthanthatoftamoxifen(P<0.01),andthesubsequentstrengtheningschemeshowednosignificantdifferencefromtamoxifen(P>0.05).Conclusion AIs can bring more survival benefit than tamoxifen, and the sequential therapy seems to be more advantages than initial treatment; AIs reduces the incidence of endometrial cancer, and need to prevent adverse reaction such as fracture, thrombosis, cardiovascular events.

Aromatase inhibitors;Breast cancer;Survival rate;Disease free survival rate;Drug side effects;System review

730050 蘭州，甘肅省婦幼保健院乳腺一科

2014-11-21)