光動力治療在皮膚疾病中的應用價值

徐蕾綜述 柏冰雪審校

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綜 述

光動力治療在皮膚疾病中的應用價值

徐蕾綜述 柏冰雪審校

光動力治療；5-氨基酮戊酸；皮膚疾病

【DOI】 10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.04.034

光動力治療(photodynamic therapy，PDT)是一種利用光敏劑進入體內后在腫瘤組織中聚集，并在激光照射下被激發，產生活性氧，特別是單態氧，進而導致細胞受損乃至死亡的光化學反應。隨著治療技術的日趨成熟，PDT逐漸發展為對疾病診斷和治療有幫助的新技術。目前，光動力療法已經成為皮膚科的主要治療手段，已經逐漸應用在多種皮膚疾病的治療中，包括皮膚腫瘤、炎性皮膚病、微生物性皮膚病，現就其在皮膚疾病中應用價值作一綜述。

1 光動力治療的原理

PDT是20世紀70年代末問世，而近幾年新發展起來的一種以光敏劑、光和氧的相互作用為基礎的疾病治療手段。在特定波長的光或激光照射下激發光敏劑，產生單態氧或其他自由基，發揮光動力學效應，使有機體細胞或生物分子發生機能或形態變化，嚴重時導致細胞損傷和壞死作用，使腫瘤細胞的生長受到干擾并導致其死亡，而對正常組織的損傷降至最低[1]。近幾年，光動力治療也日趨成熟，而光敏劑的應用增加了光動力治療的選擇性和療效，與常規的光動力治療相比，其優點更加突出。光敏劑是一種特殊的化合物，它能吸收光子并將能量傳遞給其他不吸收光子的分子，從而引發光化學反應破壞病變細胞。目前，光動力療法在皮膚科領域應用廣泛，而應用最多的光敏劑是5-氨基酮戊酸(aminolevulinic acid，ALA)，它是一種卟啉前體，一般外用后3～4 h照射。而常見的光源有氦氖激光、氬離子染料激光(630 nm)、非連續性激光、脈沖激光等，可出現局部灼熱感、紅斑、疼痛不良反應。禁忌證包括患有皮膚卟啉病、系統性紅斑狼瘡、光敏感皮膚病以及對光敏劑過敏的人群。目前，據國內外文獻報道，在Bowen病、基底細胞癌、鱗狀細胞癌等皮膚惡性腫瘤中應用PDT療效很顯著[2]，而近幾年研究顯示，在癌前期皮膚病、炎性皮膚病以及某些微生物性皮膚病的相關治療中，光動力治療起到至關重要的作用。

2 光動力治療與腫瘤

2.1 鮮紅斑痣 鮮紅斑痣又稱毛細血管擴張痣，是常見的先天性毛細血管畸形，出生時即可存在，好發于顏面和頸部，其他部位也可發生。初期皮損為紅色斑疹或斑片，一般形態不規則。而且隨著年齡增長顏色逐漸加深，如果不治療，一般不會自然消退。目前關于本病的治療較困難，國內外學者已經嘗試很多治療方法，包括植皮、冷凍、同位素、外用藥等。但這些方法都存在一定缺陷，而近幾年有學者將PDT應用在鮮紅斑痣的治療上，達到了顯著的療效。Zhang等[3]選取3～10歲患有面部紫色或紅色鮮紅斑痣的兒童作為受試人群，分為A、B組，2組光的波長都在585 nm，A組采用脈沖染料激光治療，B組采用光動力治療，結果顯示B組的有效率(25%)顯著高于A組(10.9%)。這表明PDT在兒童面部鮮紅斑痣的治療上安全性和有效性良好。這可能與光敏劑通過血液后，被血管內皮細胞快速吸收，并且能夠破壞畸形的毛細血管有關，但是其具體機制仍有待研究。

2.2 瘢痕疙瘩 瘢痕疙瘩是皮膚內結締組織過度增生所引起的良性皮膚腫瘤，常繼發于某些皮膚損傷。目前治療方法包括X線放射治療、糖皮質激素皮損內注射，以及手術治療和外用藥等。但是手術切除后，其復發率仍然達到50%，Ud-Din等[4]將20例瘢痕疙瘩患者分為3組，3組包括新形成的瘢痕、手術后遺留的瘢痕、原有瘢痕手術切除后復發的瘢痕。結果顯示經過1～3周的PDT治療后，僅有1例患者效果不明顯，其余患者瘢痕組織變軟，并且顏色變淺，在9個月的隨訪中，未有復發者，并且并發不良反應的患者很少。光動力治療減少了局部血液循環，阻止膠原蛋白形成，從而使皮膚柔韌度增加。研究表明PDT在治療瘢痕疙瘩上效果明顯，很有可能成為今后治療瘢痕疙瘩的新療法[5]。

2.3 光化性角化病 光化性角化病是皮膚長期暴露在日光下所引起的一種癌前期病變，臨床上以干燥、萎縮、脫屑為主要特點。部分患者可發展為黑素瘤皮膚腫瘤。找到有效治療光化性角化病的方案很難，近年來研究顯示，應用ALA光敏劑的光動力治療和紅光或藍光聯合應用治療光化性角化病取得很好的臨床療效，但是光動力療法和紅光聯合會使機體出現免疫抑制，從而增加皮膚的患癌率，故藍光聯合PDT近幾年應用更廣泛。Ramaswamy等[6]研究經過藍光聯合PDT治療光化性角化病1個月后，81%的光化性角化病患者臨床癥狀減輕，并且組織病理學表現逐漸恢復正常。PDT可通過光激活光敏劑來選擇性破壞非典型細胞，可減少光化性角化病的復發，降低向惡性皮膚腫瘤的發展率。

2.4 基底細胞癌(basal cell carcinoma,BCC) 基底細胞癌又稱基底細胞上皮瘤，發生在皮膚基底細胞層，分化較好，生長較緩慢，有局部破壞性。目前關于BCC的治療方法有Mohs顯微外科手術、放射療法、電燒灼、激光以及局部外用咪喹莫特、維A酸霜、5-氟尿嘧啶軟膏。而近幾年PDT認為是治療淺表型以及基底浸潤厚度<2 mm的BCC的最佳治療方法。PDT較手術創傷小且疼痛感低。并且可以重復治療，適用范圍廣。Osiecka 等[7]認為將PDT與咪喹莫特聯合應用在結節潰瘍型BCC中，其效果相比單用咪喹莫特完全緩解率增加了15%。Fernández-Guarino等[8]評估6年191例BCC患者應用PDT治療后的臨床療效，結果顯示完全緩解率達到95%。隨著近幾年PDT在BCC中的應用越來越多，將成為預防皮膚癌的一個有價值的選擇。

2.5 鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma，SCC) 鱗狀細胞癌又稱棘細胞癌，是一種發生于上皮細胞的腫瘤，目前的治療方法包括手術切除(Mohs手術)、冷凍療法、電灼燒、局部治療(5-氟脲嘧啶和咪喹莫特)、放射治療和PDT療法。但是PDT對于原位性鱗狀細胞癌有效，而對于侵入性鱗狀細胞癌療效不明顯[9]。甲基氨基酮戊酸(methyl aminolevulinate，MAL)被用作治療BCC的光敏劑。Fargnoli等[10]報道1例下唇鱗狀細胞癌的患者經過PDT治療后，皮損恢復正常，達到很好的美容效果，并且無復發。PDT對于原位鱗狀細胞癌的治療不僅可以減少創傷面瘢痕形成，還可以提高患者的生存質量。

2.6 原發性皮膚T細胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma，CTCL) CTCL也稱為蕈樣肉芽腫(mycosis fungoides，MF)，是T淋巴細胞起源的一種皮膚原發淋巴瘤。一些研究報道表明，MF經過5-氨基酮戊酸光動力治療(ALA-PDT)后，病情可部分緩解或完全緩解。Quéreux等[11]曾報道經過PDT治療6個月后，75% MF的斑片或斑塊皮損逐漸減少并且部分痊愈。治療MF的方案有局部外用藥物、系統性藥物治療以及造血干細胞移植和生物治療等。而PDT在治療MF上可以達到很好的美容效果，并且局部反應較輕，僅有部分患者表現為疼痛、紅斑和灼熱感等。

2.7 其他腫瘤 國外文獻報道[12]，PDT還可應用在卡波西肉瘤、乳房外paget病、皮膚B細胞淋巴瘤，由于其具有抗血管增生的作用，故還可應用在血管畸形等其他疾病中。

3 光動力治療與炎性皮膚病

3.1 尋常痤瘡 尋常痤瘡是一種毛囊皮脂腺的慢性炎性疾病，發病主要與雄激素及皮脂增加、毛囊皮脂腺開口處過度角化、痤瘡丙酸桿菌感染及繼發炎性反應等原因有關。痤瘡丙酸桿菌可以產生內源性卟啉(卟啉IX和糞卟啉III)，被一定波長的光源照射后，誘發形成單線態氧產生，導致痤瘡丙酸桿菌的死亡[13]。對于尋常痤瘡的治療方法有水楊酸、局部應用維A酸類、過氧苯甲酰以及各種光療。Ma等[14]調查低濃度ALA-PDT對于不同嚴重程度痤瘡的治療情況，共有397例嚴重程度在II～IV的患者參與調查，應用5%的ALA作為光敏劑，經歷8周治療時間，結果顯示總有效率為82.1%，II～IV的治療效率分別為71.6%，79.6%和88.2%。并且治療效果在第8周時達到最好。表明PDT治療的有效率隨著痤瘡嚴重程度的加深而逐漸增加，PDT為痤瘡提供了新的治療靶點。

3.2 酒渣鼻 酒渣鼻有時也被稱為“青春痘”，但是其病理生理過程與痤瘡不同。它是一種發生在顏面中部，以皮膚潮紅、毛細血管擴張及丘疹、膿皰為主要表現的慢性皮膚病。當代常見的治療方法有局部甲硝唑、外用壬二酸、口服四環素類，以及局部使用α-2腎上腺素受體激動劑。最近研究表明，發病機制可能與皮膚微生物引起機體發生免疫反應有關[15]。其中蠕形螨和表皮葡萄球菌被認為是常見的2種微生物。Li等[16]認為PDT可以減少葡萄球菌生物膜的能力，并且可以消滅蠕形螨，故對酒渣鼻有較好的治療療效。與痤瘡不同，目前還沒有明確證據能證明光動力療法是治療酒渣鼻最好的方法。有些患者在經過光動力治療后會出現紅斑加重等不良反應。

3.3 其他炎性皮膚病 有報道稱化膿性汗腺炎的患者在應用MAL-PDT治療后，效果極佳[17]。雖然也有個別出現不良反應。PDT還可應用在硬斑病以及光化性唇炎的治療上[18]。

4 光動力治療與微生物皮膚病

4.1 病毒性皮膚病 人乳頭瘤病毒感染人體后可繼發多種疾病，如疣、宮頸癌、生殖器鱗狀細胞癌等。其中疣是病毒性皮膚病中最常見的類型。關于疣的治療手段很多，有冷凍療法、刮除術、手術切除、局部應用細胞毒性藥物(5-氟尿嘧啶、二硝基氯苯)、二氧化碳激光、電灼燒等。然而，由于疣有易復發性，有研究顯示PDT可以治療各種疣并且不產生不良反應，對皮膚有極好的美容效果[19]。大大降低了其頑固性以及復發率。特別是針對尖銳濕疹的治療，在國內外都取得很好的進展。并且PDT還可以應用在其他病毒性疾病，如傳染性軟疣病毒和單純皰疹病毒。

4.2 甲真菌病 甲真菌病是由各種真菌引起的甲板或甲下組織感染性皮膚病。過去有研究證明股癬、足癬、趾間真菌病經過ALA-PDT治療后，復發加重。然而，近幾年一項臨床試驗發現[20]，在進行PDT治療前，連續10 d使用尿素軟膏，并且先進行紅光治療，隨后應用20% ALA的PDT治療3 h，結果顯示治愈率可達到43.3%。由于甲真菌病主要是由紅色毛癬菌感染所致，而紅色毛癬菌對PDT敏感，故PDT對于甲真菌病有很好的治療效果。

4.3 利什曼病 利什曼病是由利什曼原蟲引起的人畜共患病，可引起人類皮膚及內臟黑熱病。而皮膚利什曼病是其最常見的形式。主要是經過白蛉傳播。國內外文獻已經報道過幾例PDT成功治療皮膚利什曼病的病例。1例意大利的8歲女孩和澳大利亞的患者感染利什曼病后，經過PDT治療后，癥狀基本緩解，并且安全性較高[21，22]。相對于抗生素治療皮膚利什曼病來說，PDT更具有高效性。

4.4 其他感染性疾病 紅癬是由棒狀桿菌屬的微細棒狀桿菌引起，好發于皮膚皺褶部位，皮損主要損害為境界清楚的紅斑。特點是表現為珊瑚紅色熒光，這是由于細菌體內含有內源性卟啉。Darras-Verambre等[23]研究22例紅癬患者中，經過PDT(未使用外源性光敏劑)治療后，有3例患者的皮損完全恢復，而18例患者皮損部分恢復。而對于白色念珠菌感染的疾病中，PDT治療無效。

光動力療法目前在皮膚科的應用已經日益廣泛，并且臨床療效也很顯著，大量臨床研究表明可以應用到皮膚腫瘤、炎性皮膚病、微生物性皮膚病和一些增生性皮膚病中。由于具有創傷小、毒性低、選擇性好、適用性強、可重復治療、可協同手術提高療效、消滅隱性癌病灶以及保護容貌和重要器官功能的優點，故近幾年已經成為皮膚科疾病治療中新的選擇方式，隨著在皮膚科應用得到廣泛推廣，相信在皮膚科領域將具有更廣泛的前景。

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150081 哈爾濱醫科大學第二附屬醫院皮膚科

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