PCI術中對比劑劑量與患者血肌酐、腎小球濾過率、肌酐清除率的相關性及對近中期不良事件的影響

謝建偉，朱皓，黃榕翀

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論著·臨床

PCI術中對比劑劑量與患者血肌酐、腎小球濾過率、肌酐清除率的相關性及對近中期不良事件的影響

謝建偉，朱皓，黃榕翀

目的 觀察經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術中對比劑劑量與患者血肌酐(SCr)、腎小球濾過率(eGFR)水平變化及近中期不良事件的關系。方法PCI術后患者462例按對比劑劑量分為2組，即劑量<150ml組103例(對照組)和劑量150～300ml組359例(觀察組)。記錄2組患者PCI術前及術后1周、1個月、3個月、9個月的SCr、eGFR及肌酐清除率(CCr)，同時記錄2組患者術后對比劑腎病(CIN)發生率，再次心肌梗死、PCI術、冠狀動脈搭橋及猝死等近中期不良心血管事件(MACE)的發生情況。結果 2組患者術前、術后SCr、eGFR、CCr比較差異均無統計學意義(P>0.05)。CIN發生率：對照組5例(4.9%)低于觀察組19例(5.3%)(χ2=0.031,P=0.86 )。MACE發生率：對照組13例(12.6%)低于觀察組41例(11.4%)(χ2=0.112,P=0.738)。eGFR是發生CIN的獨立危險因素(OR=0.931，95%CI=0.910～0.952，P<0.01)。結論 在對比劑使用劑量低于300ml情況下，隨著對比劑劑量的增加，其對腎功能的損傷嚴重程度未增加；對近中期不良事件的發生率無影響。

對比劑；劑量；PCI術；腎小球濾過率；肌酐；不良事件

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.04.003

隨著放射學和心臟病學的發展，將會有越來越多的患者應用碘對比劑。以診斷和介入治療為目的、血管內利用碘對比劑的心導管檢查正在被廣泛應用， 致使與手術相關的對比劑腎病(contrast induced nephro-pathy，CIN)的發生率增加[1，2]。雖然冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)和經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后需血液透析的CIN發生率較低[3]，但其與住院時間延長和在院及1年不良結果相關[4，5]，是院內獲得性腎功能衰竭的第3位最重要原因，占所有病例的12%[6]，與高發病率和病死率相關[7]。新近又提出了對比劑引起的急性腎功能損害(contrast-induced acute kidney injury, CI-AKI)的概念[8]，其診斷標準比CIN更為嚴格。在臨床上，常以應用碘對比劑后48 h內血清肌酐(SCr)水平升高5 mg/L(44.2 μmol/L)或比基線值升高25%來定義CIN。CI-AKI定義為血管內應用碘對比劑24～48 h內發生的無其他原因可以解釋的急性腎功能衰竭， SCr較基線值升高50%或3 mg/L(26.5 μmol/L)。國內外大量臨床研究已經證實，對比劑劑量>5 ml/kg時對腎功能的損害是明確的，但<300 ml的對比劑對腎功能是否有影響目前無進一步研究報道。現以150 ml為分組界限，旨在闡明不同組間對比劑劑量對腎功能的影響程度，以及對近中期不良心血管事件發生率的影響，指導介入治療工作中對比劑的合理使用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年7月—2010年6月大連醫科大學附屬第一醫院心內科行PCI患者462例。入選條件：均為穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、心肌梗死。排除標準：對比劑用量超過300 ml,碘劑過敏,妊娠,血流動力學不穩定(如心力衰竭、休克)。其中男345例，女117例；年齡34～91(62.4±10.8)歲。合并高血壓295例，糖尿病136例，高血脂258例，慢性腎臟疾病28例。左室射血分數(LVEF)<50%74例，貧血28例。入選患者按對比劑劑量150 ml為界限分為2組：劑量<150 ml組103例(對照組)和劑量150～300 ml組359例(觀察組)。對比劑為優維顯370(拜耳醫藥保健有限公司)，呈非離子型、低滲性。PCI術中對比劑用量100～300(175.5±61.6)ml。本研究經醫院倫理委員會批準，全部患者及家屬知情同意并簽署協議書。

1.2 觀察指標 記錄患者性別、年齡、體質量、高血壓、糖尿病、高血脂、心力衰竭、慢性腎病及貧血等疾病史以及吸煙史、心血管疾病家族史。記錄患者術前肌酐(SCr)水平(采血時間為晨空腹， 于肘關節正中靜脈抽血2～4 ml，SCr檢測采用肌氨酸氧化酶法，試劑盒由羅氏公司提供)、對比劑劑量、手術操作持續時間，隨訪患者術后1、3、9個月SCr水平及近中期不良心血管事件(MACE)發生情況(再發心絞痛、心肌梗死、血管重建術及猝死)。術前及術后估算腎小球濾過率(eGFR)值，eGFR=175×[SCr(mg/dl)]-1.234 ×[年齡(歲)]-0.179 ×性別(男性=1，女性=0.79)。術后1、3、9個月肌酐清除率(CCr)值由CCr，CCr=[(140-年齡)×體質量(kg)]/[0.818×SCr(μmol/L)]，女性按計算結果×0.85。

2 結 果

2.1 基線特征 2組性別、年齡、高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙史、心血管疾病家族史、LVEF、貧血、慢性腎臟疾病史等臨床基線特征比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 實驗室檢查 2組術前、術后各時點SCr、eGFR、CCr比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 心血管不良事件 術后CIN發生率、心血管不良事件(包括猝死、再發心肌梗死及再次PCI、冠脈搭橋等)發生率2組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4 多元回歸分析 對可能影響患者CIN發生的危險因素進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，eGFR是發生CIN的獨立危險因素(OR=0.931，95%CI0.910～0.952，P<0.01)，對比劑劑量是PCI術后CIN發生的主要因素(OR=1.005，95%CI0.997～1.013，P=0.237)。見表4。

表1 2組患者臨床基線的比較

表2 2組SCr、eGFR、CCr比較

表3 2組心血管不良事件比較 [例(%)]

表4 CIN發生危險因素的Logistic回歸分析結果

3 討 論

近年來，隨著醫學影像學的發展以及介入治療的廣泛應用，碘對比劑的使用日趨廣泛，與之相關的CIN也逐漸增加，CIN是醫源性腎功能衰竭的常見病因[9，10]。CIN患者有更多的并發癥，更高的近期及遠期病死率，住院時間延長，治療總費用增加[11，12]。對比劑對腎臟的損害與劑量相關。一般人群CIN發生率<3%, 但合并有多種危險因素的患者CIN發生率高達50%甚至更高。目前CIN已成為臨床醫師的重要挑戰。有關報道顯示，如果對比劑用量<5ml/kgCIN發生減少，如果用量>5ml/kg, 則發生率將升高。

3.1 對比劑對腎功能的影響 對比劑已被認定能使腎血管收縮，細胞外鈣內流，腎血流量減少和NO生成減少，導致腎外髓自身調節缺失和急性腎小管壞死[13，14]。Romano等[15]證實低滲和等滲對比劑使腎髓質缺氧,腎細胞DNA裂解而細胞凋亡。對比劑的滲透性負荷會增加腎臟的代謝活性，從而改變腎臟的血流動力學，減少皮質—髓質和外層髓質的灌注，使得在正常情況下，原本缺氧的外層髓質缺氧加重，發生氧化應激和損傷，從而可能導致腎小管內皮功能不全和微循環損傷。本結果發現，對比劑對術后腎功能的影響是肯定的，術后1周SCr較術前明顯升高，術后eGFR較術前降低。至于eGFR的標準差偏大，與所選病例個體差異大有關，可能對結果有一定的影響。術前SCr與術后1個月、3個月比較，差別無統計學意義。說明對比劑對腎功能的損害大部分患者是可以恢復的。對比劑可引起腎小管細胞剝離，細胞內ATP減少及鈣濃度增加，細胞膜通透性減低和細胞間緊密連接重新分布。細胞外高滲環境通過氧自由基引起的氧化應激，誘導腎小管上皮細胞凋亡，凋亡細胞通常不引起周圍組織的炎性反應，并使再生時所需的組織構架得以保存，與對比劑所致急性腎衰竭的可逆性有關。眾所周知，對比劑引起血清肌酐的變化在應用24～72h內升高，其中80%的患者是在24h內升高，3～5d達高峰，常于2周內降至基線水平，大約25%的患者會遺留永久性的腎功能損害，只有少數人需要透析治療。本結果發現，術前肌酐水平與術后9個月比較，差異有統計學意義,但對比劑對腎功能的長期影響沒有進一步的隨訪資料，無法作出進一步的評價，需要進一步的觀察研究。

對比劑對腎臟的損害與對比劑的使用劑量相關。對比劑劑量是CIN的獨立預測因子，每增加100ml對比劑，CIN危險性增加12%，但未明確安全限量[16]。一般情況下對比劑用量在100～140ml時CIN發生率最低，而用量超過5ml/kg時將會增加對比劑腎病并需透析治療風險。中國對比劑腎病專家組共識(CINconsensusworkingpanel,CINCWP)推薦的最大對比劑用量(maximumallowablecontrastdose,MACD)=5ml×體質量(kg)/基礎血清肌酐(mg/dl)。有研究認為，對比劑<30ml對于任何患者都是安全的，但對于高危人群這個劑量仍有誘發CIN的可能[17]。上述現象提示CIN發生沒有閾值效應。慢性腎臟疾病是發生CIN的高危因素，表現為eGFR<60ml·min-1·1.73m-2。這些患者雖然血清肌酐值可能在正常范圍內,其實一部分腎單位已受損。在腎灌注壓降低、應用腎毒性藥物和對比劑等情況下，殘留的腎單位極易受損害，誘發急性腎功能不全。故對腎功能差的患者，一般的原則是以毫升(ml)為單位，對比劑的用量不得超過eGFR值的2倍[18]。對于eGFR<60ml·min-1·1.73m-2的患者對比劑劑量應限制在100ml以內。故合并有高危因素的患者PCI術前應進行危險評估，以便限制對比劑用量。應用較大劑量對比劑能直接增加發生CIN的可能性[19～21]。有研究[22]發現當對比劑劑量<100ml時，冠狀動脈造影患者無CIN發生。

現在多數PCI治療對比劑用量在300ml以下，少數復雜冠狀動脈病變對比劑用量超過300ml，甚至更高[23]。對比劑劑量>300ml對腎功能的損害是明確的；低于300ml對腎功能的影響目前并無進一步的研究。在對比劑劑量低于300ml的患者群中，不同劑量組間對腎功能的影響有多大，目前臨床研究無相關報道。一般臨床上以<150ml稱為中—小劑量，單支病變介入術中對比劑使用劑量一般不超過150ml，而多支復雜冠狀動脈病變多半超過150ml。本研究以對比劑劑量<150ml、150～300ml分組，觀察表明2組對比劑對腎功能損害嚴重程度無差別。但不能否認對比劑對腎功能的損害。Brown等[24]證實,對比劑劑量超過MACD臨界值,CI-AKI風險呈直線上升,而對比劑劑量在MACD臨界值之下,CI-AKI風險在較低水平。Cigarroa等[25]研究顯示，接受對比劑劑量在MACD臨界值之下的患者，只有2%發生CI-AKI,而對比劑劑量超過MACD臨界值的患者，有38%發生CI-AKI。有研究顯示[26]，對比劑劑量超過MACD,發生需血液透析的腎病風險增加6倍。Silva等[27]確定，STEMI患者行PCI治療,對比劑劑量超過MACD,CI-AKI風險增加2倍。這些研究均提示對比劑對腎臟的損害與對比劑劑量相關。

針對每一個PCI患者，應計算其MACD，指導PCI時對比劑用量，以減少CIN或CI-AKI的發生。按體質量和SCr制定對比劑限制量可能提供更為精確的發生CI-AKI的臨界值，高于此值，CI-AKI風險就會明顯增加[28～30]。在一項STEMI患者行PCI的研究中，對比劑劑量超過MACD患者組CI-AKI發生率是低于MACD患者組的3倍(29%vs. 10%,P=0.001)[31]。對比劑劑量能影響CI-AKI風險，對于所有的患者，不論是否增加CIAKI風險，都應應用最低的與診斷結果一致的對比劑劑量。

對比劑劑量影響對比劑的腎毒性，兩者之間存在相關性，應用對比劑劑量增加，CIN發生率升高[32]。然而有一項研究卻得出相反的結論，該研究納入5 256例行冠狀動脈造影的患者，發現隨著對比劑劑量增加，CIN發生率反而下降，接受對比劑<115ml患者組CIN發生率為16%，接受對比劑115～160ml患者組CIN發生率為14%，接受對比劑161～225ml患者組CIN發生率為8%，而接受對比劑>225ml患者組CIN發生率只有7%，這些差異無統計學意義，此研究提示對比劑劑量可能不干擾CIN的發生[33]。但有待于進一步研究證實。

3.2 對比劑劑量對近中期不良事件發生率的影響 本結果發現，以對比劑劑量<150ml、150～300ml分組，結果未發現2組患者術中對比劑劑量對術后SCr、eGFR影響的差異，同時也未發現2組術中對比劑劑量與近中期不良事件發生存在相關性。這可能與病例數少、隨訪資料不全等因素有關。但有研究顯示，PCI患者CIN和死亡風險增高與對比劑劑量相關[34]。隨著對比劑劑量的增加，術后SCr升高的危險性增加，而術后SCr升高者心肌梗死或死亡風險增加16%，1年靶血管重建率為28.8%。這都與對比劑劑量相關。

本文24例CIN患者中需要血液透析的只有1例，發生率為4.17%，該患者術前存在腎功能不全(CKDII期，高血壓病)。在CIN預防小組制定的共識中，需要透析治療的CIN患者與應用對比劑時本身潛在危險因素有關，通常發生率不超過1%。在對比劑腎病中國專家組共識中提到，在需要透析的CIN患者中，既往腎功能不全患者的比率大約為4%。雖然需要透析的CIN患者相對較少，但是對患者預后的影響卻是深遠的。

對比劑越來越普遍的應用增加了醫源性CIN的風險。在目前發生機制尚未完全明確的情況下，臨床醫師應對準備造影的患者進行認真的危險評估，針對高危患者采取積極的預防措施，盡量減少對比劑用量，以降低介入術后CIN或CI-AKI的發生率。

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Correlation among PCI contrast agent dose and serum creatinine, estimated glomerular filtration rate, creatinine clearance rate and adverse events in short and middle time points

XIEJianwei*,ZHUHao,HUANGRongchong.

*DepartmentofInterventionalRadiology,DashiqiaoCentralHospitalofLiaoningProvince,Dashiqiao115100,China

Objective To observe the relationship between percutaneous coronary intervention (PCI) contrast agent dose and serum creatinine (SCr), glomerular filtration rate (eGFR) and the adverse events in the short, middle time points.Methods According to the dose of contrast agent, 462 patients after PCI were divided into 2 groups, the dose <150 ml group with 103 cases (control group) and the dose of 150-300 ml group of 359 cases (observation group). Recorded the SCr, eGFR and creatinine clearance rate (CCr) before and after the operation at 1 week, 1 month, 3 months, 9 months, also recorded contrast induced nephropathy (CIN) incidence, re-infarction after PCI operation, main adverse cardiovascular events (MACE)such as PCI,coronary artery bypass graft and sudden death’s occurrence.Results There were no significant differe-nces of preoperative and postoperative SCr, eGFR and CCr in the 2 groups of patients (P>0.05).TheincidenceofCIN: 5cases(4.9%)inthecontrolgroup,whichwaslowerthantheobservationgroupof19cases(5.3%) (χ2=0.031,P=0.86).TheincidenceofMACE: 13cases(12.6%)inthecontrolgroup,whichwaslowerthantheobservationgroupof41cases(11.4%) (χ2=0.112,P=0.738).eGFRisanindependentriskfactorforCIN(OR=0.931, 95%CI0.910-0.952,P<0.01).Conclusion Less than 300 ml, with increasing the dose of contrast agent, the function of kidney injury severity is not increased; the near and middle term incidence of adverse events was not affected by the dose of contrast agent.

Contrast agent; Dosage; Percutaneous coronary intervention; Glomerular filtration rate; Creatinine; Adverse events

115100 遼寧省大石橋市中心醫院介入科(謝建偉)； 116011 大連醫科大學附屬第一醫院心內科(朱皓、黃榕翀)

2014-11-24)