阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪對冠心病NT-proBNP、hs-CRP、Fib及心臟功能的影響

王曉冬，曾波，許春平

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論著·臨床

阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪對冠心病NT-proBNP、hs-CRP、Fib及心臟功能的影響

王曉冬，曾波，許春平

目的 探討阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪對冠心病N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血漿纖維蛋白(Fib)和左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室后壁厚度(LVPWd)的影響。方法 冠心病患者156例采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各78例，2組均采取冠心病常規(guī)治療，對照組加用曲美他嗪，觀察組加用阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療，療程均為30d。比較2組臨床療效及NT-proBNP、hs-CRP、Fib、LVEDD、LVEF、LVPWd。結(jié)果 觀察組總有效率為94.87%高于對照組的79.49%(χ2=3.513，P<0.05)；與治療前比較，2組血NT-proBNP、hs-CRP和Fib含量明顯降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(t=3.646、4.013、2.856、P<0.05)；治療后，2組心功能均改善(P<0.05)，且觀察組LVEDD、LVPWd明顯低于對照組(t=2.653、1.978，P<0.05)，LVEF明顯高于對照組(t=2.374，P<0.05)。結(jié)論 阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪有助于降低血NT-proBNP及Fib含量，增強心臟射血能力，提高治療效果。

冠心病；阿托伐他汀；曲美他嗪；生化指標(biāo)；心臟功能

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.04.002

冠心病患者因冠狀動脈粥樣硬化，使管腔變窄，心肌得不到有效的血氧供應(yīng)，導(dǎo)致心臟局部組織彌漫性纖維化，心臟左室增厚，左室舒張末期直徑變大，影響心臟的正常收縮舒張功能，心臟射血能力下降[1]。大量研究表明，hs-CRP增高是冠心病獨立危險因素，而血管性假性血友病因子和血漿纖維蛋白原可促使血小板凝聚，加快血液凝固，并且其含量與左心室功能不全及心力衰竭的發(fā)生呈正相關(guān)[2]。阿托伐他汀和曲美他嗪均為臨床常用的治療缺血性心肌病藥物，現(xiàn)采取隨機(jī)對照研究的方法，探討阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪對冠心病患者血液生化指標(biāo)及心臟功能的影響，旨在為臨床合理、高效治療冠心病提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年10月—2014年6月本院心內(nèi)科診治冠心病患者156例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2000年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)制定的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥50歲；(3)心功能分級II～I(xiàn)II級；(4)左心室射血分?jǐn)?shù)<45%；(5)均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不愿配合研究者；(2)近期曾服用他汀類藥物和曲美他嗪治療者；(3)藥物過敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各78例。對照組男51例，女27例；年齡52～72(53.1±6.1)歲；冠心病病程1～12(6.23±1.57)年；心功能分級：II級49例，III級29例；基礎(chǔ)病史：高血壓25例，糖尿病22例，高血壓并糖尿病10例，吸煙21例，有冠心病家族史7例。觀察組男48例，女30例；年齡51～73(53.6±6.3)歲；冠心病病程1.5～13(6.48±1.69)年；心功能分級：II級47例、III級31例；基礎(chǔ)病史：高血壓28例，糖尿病23例，高血壓并糖尿病11例，吸煙24例，有冠心病家族史6例。2組患者性別、年齡、病程及心功能分級、基礎(chǔ)病等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 患者均給予常規(guī)方法治療：包括應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體拮抗劑、醛固酮拮抗劑、阿司匹林腸溶片等。如患者出現(xiàn)慢性收縮性心力衰竭持續(xù)狀態(tài)、房顫或合并心室率快的重癥患者可給予洋地黃，液體潴留明顯者應(yīng)用利尿藥。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用曲美他嗪[施維雅(天津)制藥有限公司生產(chǎn)]20mg口服，每天3次。觀察組患者加用阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療，阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))20mg口服，每天1次，曲美他嗪用法同對照組。療程均為30d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 生化指標(biāo)： 于入院第2天晨及治療30d后抽取患者外周靜脈血，檢測血漿N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和血漿纖維蛋白原(Fib)含量。NT-proBNP采用化學(xué)發(fā)光法，試劑盒使用深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司產(chǎn)品；高敏C反應(yīng)蛋白檢測采用ELISA法，試劑盒由上海博湖生物有限公司提供；血漿纖維蛋白原含量檢測采用ELISA法，試劑盒使用美國太平洋凝血制品公司產(chǎn)品。

1.3.2 心臟超聲： 治療前后采用彩色多普勒超聲儀測定患者左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及左室后壁厚度(LVPWd)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)“心血管藥物臨床試驗評價方法的建議”[3]將冠心病的療效標(biāo)準(zhǔn)分為：(1)顯效：患者癥狀得到明顯控制，治療期間無心絞痛發(fā)作，心電圖T波ST段回升達(dá)0．15mV以上，從平坦變?yōu)橹绷⒒騎波倒置變淺達(dá)50%以上，心功能恢復(fù)為I級；(2)有效，治療期間患者的臨床癥狀有所改善，心絞痛發(fā)作頻率和程度都較治療前緩解，心電圖有一定改善，ST-T段有所回升，心功能恢復(fù)為I～I(xiàn)I級；(3)無效，治療期間患者的臨床癥狀無好轉(zhuǎn)甚至惡化，心絞痛發(fā)作頻率和程度及心功能都無明顯改變。總有效率=顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 治療后觀察組總有效率94.87%，明顯高于對照組79.49%(χ2=3.513，P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 [例(%)]

注：與對照組比較，χ2=3.513，aP<0.05

2.2 血生化指標(biāo)比較 治療前，2組患者血NT-proBNP、hs-CRP和Fib比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.468，1.434，1.394，P>0.05)；治療后2組均明顯改善(P<0.05)，且觀察組NT-proBNP、hs-CRP和Fib均明顯低于對照組(t=3.646、4.013、2.856，P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血液生化指標(biāo)變化比較±s)

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.3 心功能指標(biāo)比較 治療前，2組LVEDD、LVEF、LVPWd比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.334、1.434、1.134，P>0.05)；治療后，2組心功能均明顯改善(P<0.05)，觀察組LVEDD、LVPWd明顯低于對照組，而LVEF明顯高于對照組(t=2.653、1.978、2.374，P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后心功能指標(biāo)比較±s)

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.4 不良反應(yīng) 觀察組患者在使用阿托伐他汀治療后，出現(xiàn)肌痛、肌痙攣、疲乏2例，出現(xiàn)黃疸及褐色尿1例，CPK輕度升高1例，未作特殊處理，停藥后均自行好轉(zhuǎn)。所有患者均規(guī)范完成治療療程。

3 討 論

冠心病患者因冠狀動脈痙攣、狹窄導(dǎo)致心臟長期缺血缺氧，心肌出現(xiàn)代償性肥大增厚，心肌收縮功能異常，影響心臟正常射血能力，可導(dǎo)致心絞痛、心律失常、充血性心力衰竭甚至猝死等[4]。冠心病心肌缺血時，心肌能量代謝發(fā)生變化，故心肌缺血也可認(rèn)為是一種“代謝性疾病”，干預(yù)心肌這些不利的代謝變化，可為冠心病治療提供新的思維對策。曲美他嗪具有較強的抗心絞痛作用，是臨床上常用的治療冠心病、心絞痛及陳舊性心肌梗死的藥物。曲美他嗪屬于哌嗪類衍生物，是一種新型的心肌細(xì)胞代謝調(diào)控藥，可有效改善心肌代謝，抑制體內(nèi)自由基生成，抑制脂肪酸的代謝，間接使葡萄糖氧化得到加強，增加葡萄糖代謝，產(chǎn)生更多的高能磷酸鍵,提高心肌的機(jī)械效率。曲美他嗪還具有維持線粒體的正常功能、抑制心肌組織中中性粒細(xì)胞浸潤等作用，有良好的抗心肌缺血和改善缺血心肌功能的作用，同時具有不影響血流動力學(xué)的特性。曲美他嗪能夠改善冠心病患者的心肌能量代謝途徑，使之傾斜向葡萄糖代謝，更有利于心肌細(xì)胞獲得較多的ATP，從而改善心功能。當(dāng)冠心病發(fā)作、心肌血氧供應(yīng)受到限制時，曲美他嗪可保證心肌得到充足的能量來源，緩解心肌缺血缺氧癥狀，促進(jìn)心肌細(xì)胞代謝，從而維持心肌、心臟的正常功能[5，6]。

Fib由肝臟合成，存在于血漿中，可促進(jìn)紅細(xì)胞及血小板聚集，增加血液黏滯度，是反映血凝狀態(tài)的重要指標(biāo)，可加速凝血及血栓形成，增加冠心病患者冠狀動脈阻塞及痙攣，有研究證實血漿Fib水平與冠心病密切相關(guān)，是重要的獨立危險因素，并與冠狀動脈粥樣硬化程度密切相關(guān)[7，8]。有研究表明，F(xiàn)ib可以使粥樣斑塊處纖維帽的穩(wěn)定性降低，粥樣斑塊容易破裂[9]。大量研究證實，hs-CRP是炎性反應(yīng)的急性時相蛋白，在動脈粥樣硬化斑塊的形成過程中起著重要作用，是機(jī)體非特異性炎性反應(yīng)的一項重要敏感性指標(biāo)，對了解炎性反應(yīng)有重要的價值，hs-CRP升高是導(dǎo)致心血管疾病的直接因素，能夠在一定程度上反映CHD患者的嚴(yán)重程度[10，11]。阿托伐他汀具有顯著的抗炎及降血脂作用，其通過抑制低密度脂蛋白的產(chǎn)生，使冠心病患者血漿中纖維蛋白原含量明顯下降，能夠有效保護(hù)血管，促進(jìn)心肌缺血再灌注，加快血凝塊溶解，可減少冠心病缺血事件的發(fā)生[12]。腦鈉肽(BNP)是來源于心室的一種反映心功能受損指標(biāo)，主要是由心室肌細(xì)胞分泌，心肌缺血缺氧和心室容量壓力改變都會導(dǎo)致心室肌細(xì)胞大量合成釋放導(dǎo)致BNP水平升高。而血漿NT-proBNP是BNP激素分裂后的無活性末端，是一種心力衰竭的生化標(biāo)志物，半衰期較BNP長，其水平的降低情況經(jīng)常用于臨床評價心功能受損程度[13～15]。本研究中，觀察組冠心病患者血NT-proBNP、hs-CRP和血漿纖維蛋白原含量顯著下降，提示二藥聯(lián)合應(yīng)用可有效減輕血小板的聚集，降低動脈血栓的發(fā)生率，減輕心力衰竭程度，從而保護(hù)心臟正常功能。

左心室肥厚是充血性心力衰竭患者發(fā)生、發(fā)展的主要原因，與冠心病病死率之間具有較大的相關(guān)性。當(dāng)患者左心室出現(xiàn)中度肥厚時，冠狀動脈血管發(fā)生狹窄、痙攣，心肌血氧供應(yīng)發(fā)生障礙，可引起心肌急性梗死；左心室肥厚時，左室腔受到擠壓變小，舒張末期直徑也相應(yīng)縮小，左心室無法正常射血，導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)下降，即可引起充血性心力衰竭、猝死等[16]。王震宇等[17]認(rèn)為左心室心肌肥厚的消退程度可反映瓣膜有效開口面積及心功能改善的程度。目前彩色超聲是評價左心室功能應(yīng)用最廣泛的指標(biāo)。本研究中，觀察組LVEDD、LVPWd低于對照組，LVEF高于對照組，提示阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪可有效改善冠心病患者心臟功能。

本結(jié)果表明，阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪有利于改善患者血液生化指標(biāo)和心臟功能，提高治療效果。本文研究的局限性在于樣本選擇數(shù)量較少，觀察指標(biāo)較為單一，且缺乏對聯(lián)合用藥可能作用機(jī)制的深入分析，有待于今后擴(kuò)大樣本、開展更多的臨床與基礎(chǔ)研究加以求證。

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Effect of atorvastatin combined with trimetazidine on the levels of NT-proBNP,hs-CRP, Fib and cardiac function in coronary heart disease

WANGXiaodong,ZENGBo,XUChunping.

DepartmentofCardiology,TheFirstPeople’sHospitalofNanning,Guangxi,Nanning530022,China

Objective To investigate the effects of atorvastatin combined with trimetazidine on the levels of N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP), high sensitive C-reactive protein (hs-CRP), plasma fibrinogen (Fib) and left ventricular end diastolic diameter (LVEDD), left ventricular ejection fraction (LVEF) and left ventricular thickness wall thickness degree (LVPWd) in coronary heart disease.Methods Using random number table method, 156 patients with coronary heart disease were divided into observation group and control group with 78 cases in each group, 2 groups of patients were taken routine treatment, the control group added trimetazidine, observation group were given atorvastatin combined with trimetazidine treatment, treatment lasted for 30 d. Clinical efficacy and NT-proBNP, hs-CRP, Fib, LVEDD, LVEF, LVPWd were compared between the 2 groups.Results The total effective rate of observation group was 94.87%, which was higher than that of the control group of 79.49% (χ2=3.513,P<0.05);comparedwithbeforetreatment, 2groups’NT-proBNP,hs-CRPandFibweresignificantlydecreased(P<0.05),andtheobservationgroupweremoreobviouslythanthatincontrolgroup(t=3.646,t=4.013,t=2.856,P<0.05);aftertreatment, 2groupsofheartfunctionwereimproved(P<0.05),andtheobservationgroup’sLVEDD,LVPWdwassignificantlylowerthanthoseofcontrolgroup(t=2.653,t=1.978,P<0.05),LVEFwassignificantlyhigherthanthecontrolgroup(t=2.374,P<0.05).Conclusion It demonstrated that the atorvastatin combined with trimetazidine can help decrease the NT-proBNP and the content of Fib, improve the cardiac function and treatment effect.

Coronary heart disease; Atorvastatin; Trimetazidine; Biochemical index; Cardiac function

530022 廣西南寧市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科

2015-01-14)