103例兒童發作性睡病的臨床特點及隨訪

尹悅 劉肖予 苗碩 楊健

·臨床研究·

103例兒童發作性睡病的臨床特點及隨訪

尹悅 劉肖予 苗碩 楊健

目的 總結兒童發作性睡病的臨床特點及治療愈后。方法 回顧分析2011年01月至2014年8月首都兒科研究所神經內科主要診斷為發作性睡病的103例病案資料及電話隨訪結果。結果 103例患兒全部現日間睡眠過多癥狀，27例患兒有明顯猝倒表現，1例現睡眠癱瘓，2例現睡眠幻覺?？呻S訪到的85例患兒中47例病情緩解，28例痊愈，其中66例應用鹽酸哌甲酯治療。結論 我院觀察的兒童發作性睡病患者四聯征表現并不明顯，藥物治療及非藥物治療控制疾病進展良好。

發作性睡病；臨床特征；隨訪；治療

發作性睡病(Narcolepsy，NRL)是一種青少年期之前起病的慢性神經系統疾病，嚴重影響患者的正常學習和生活。本病患病率各地報道不一，美國睡眠疾病協會(ASDA)1990年報道為0.03%～0.16%[1]，我國患病率為0.04%左右[2]。兒童發作性睡病包括發作性睡病四聯征:日間睡眠過多(Excessive Daytime Sleepi-ness,EDS)、猝倒發作、睡眠癱瘓和入睡前幻覺?，F有的治療方式主要包括藥物治療與非藥物治療，非藥物治療包括生活方式的調節和心理疏導。

本文通過回顧整理2011年1月至2014年8月首都兒科研究所神經內科住院診斷為發作性睡病的103例患者資料,對兒童發作性睡病的臨床特點、檢查結果、治療及愈后進行歸納總結，并對患兒進行隨訪分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患兒來自我院神經內科，第一診斷為發作性睡病。其中男性81例(78.64%)，女性22例(21.36%)。0～6歲者34例(33.01%)，7～12歲者58例(56.31%)，13～15歲者11例(10.68%)。

1.2 診斷及藥效判斷標準 兒童發作性睡病診斷標準參照睡眠障礙國際分類(ICSD-3):發作性睡病分兩型，I型為猝倒型，II型為非猝倒型。I型發作性睡?。?)患者主訴持續性日間過度睡眠>3個月；2)有明顯猝倒癥狀，強烈情感誘發(大笑)突然雙側肌張力喪失，偶見深部腱反射增強；3)夜間多導睡眠圖(polysomnograph，PSG)及多次睡眠潛伏期試驗(Multiple Sleep Latency Test，MSLT)出現2次或2次以上睡眠始發REM睡眠(SOREMPs)，并且平均睡眠潛伏期≤8 min；4)和/或下丘腦分泌素(CSF hypocretin-1)含量≤110 pg/mL或小于對照水平的1/3。II型發作性睡?。?)患者主訴持續性日間過度睡眠>3個月；2)無典型猝倒表現；3)和/或夜間多導睡眠圖(PSG)及多次睡眠潛伏期試驗(MSLT)結果異常不能被其他原因解釋；4)下丘腦分泌素(CSF hypocretin-1)未測量或含量>110 pg/mL或大于對照水平的1/3，無醫學或精神疾病可解釋上述癥狀[3]。

藥物療效標準：1)有效，臨床癥狀完全或部分消失，發作程度減輕，次數減少；2)無效，臨床癥狀未改善、發作程度未減輕、次數未減少[4]。總療效標準：參照《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》第2版[5]：1)治愈：癥狀體征消失，夜間睡眠正常；2)好轉：異常睡眠發作次數減少；3)未愈：癥狀體征無改善。以治愈、好轉統計總有效率。

1.3 研究方法 查閱首都兒科研究所病案室2011年1月至2014年8月神經內科住院病歷，選取資料完整的第一診斷明確為發作性睡病的病案資料103例，對全部病案資料的臨床特點、檢查結果、治療及愈后進行回顧性分析和歸納總結。對所有患兒進行電話隨訪，隨訪內容包括患兒臨床癥狀、是否用藥治療、用藥治療持續時間及藥物治療副作用。

2 結果

2.1 臨床特征 全部患兒主訴日間睡眠過多，大部分患兒每日睡眠總時間超過12 h，其中1例患兒病情嚴重時每日睡眠總時間達18～19 h。27例(26.21%)患兒玩耍時突然出現四肢無力而跌倒的癥狀，發作時意識清晰，持續幾秒或幾分鐘，通常于大笑時發生。睡眠癱瘓和睡眠幻覺的病案資料較為少見,分別占總樣本例數的0.97%和1.94%。除上述發作性睡病四聯癥以外，NRL患兒還可觀察到其他的臨床特征如：雙下肢無力、發作性步態不穩、面肌無力、夜間睡眠不實伴肢體抖動、肥胖以及打鼾。見表1。

表1 兒童發作性睡病臨床癥狀特點

2.2 輔助檢查結果 在103例NRL患兒中，有73例(70.87%)多次睡眠潛伏期試驗結果異常,出現2次或2次以上睡眠始發的快速動眼睡眠，并且平均睡眠潛伏期≤8 min。對兒童NRL實施的其他輔助檢查有：26例(25.24%)患兒實施頭顱核磁檢查、31例(30.10%)患兒實施常規腦電圖檢查、7例(6.80%)實施視頻腦電圖檢查、16例(15.53%)實施誘發電位檢查、26例(25.24%)實施心電圖檢查、4例實施內分泌檢查、2例實施遺傳代謝病篩查。

頭顱核磁結果異?；純褐?，鼻竇炎占較大比例(68.42%)，腦電異常患兒中，大部分提示背景活動偏慢(66.67%)，誘發電位異常結果提示雙側P40波，T12-P40峰間期明顯延長。見表2。

表2 兒童發作性睡病輔助檢查結果

2.3 隨訪結果 電話隨訪103例發作性睡病患兒家屬，可取得聯系的患兒85例，其中66例應用哌甲酯治療。其中25例給予哌甲酯5～10 mg早晨、中午各1次對癥治療；41例患兒給予鹽酸哌甲酯緩釋片18 mg晨起1次治療。用藥時間持續3個月至4年，平均病程2.32年。

隨訪到的85例NRL患兒中，28例家長述癥狀全部消失,47例家長述患兒日間睡眠過多癥狀得到不同程度的緩解，猝倒、肢體無力癥狀明顯改善，夜間睡眠打鼾、肢體抖動癥狀均有好轉，夜間睡眠質量得到提高，總緩解率達88.24%。66例藥物治療患兒中，57例有效，9例無效。大部分患兒病情穩定，有1例病程為兩年、服用鹽酸哌甲酯緩釋片治療的患兒，用藥3個月自覺緩解而停藥，停藥后病情復發。見表3。

3 討論

兒童發作性睡病臨床表現多樣化，起病隱匿，早期癥狀不典型。本文58例兒童在6～12歲期間起病,與王榮[6]等研究平均發病年齡(7.55±2.34)歲，Winstone.AM[7]等研究首次發病年齡3～18歲間浮動的結果基本一致。103例患兒均出現日間睡眠過多,27例患兒伴有明顯猝倒發作,2例患兒伴有睡眠幻覺,1例患兒伴有睡眠癱瘓。具備全部四聯癥的患兒僅1例，明顯少于國外10%～15%的報道[8]。盡管NRL四聯征的表現有助于診斷，但臨床上具有典型表現的患兒非常少見，兒童NRL很難確切獲得睡眠癱瘓和睡眠幻覺病史。本次研究中，雙下肢無力、面肌無力、夜間睡眠肢體抖動、肥胖是除四聯征之外出現較多的癥狀。因此對有出現日間睡眠過多癥狀的兒童應及時就診，完善相應檢查，如多次睡眠潛伏期試驗(MSLT)。

表3 85例兒童發作性睡病隨訪結果

雙下肢無力、面肌無力與猝倒機制相同，為一過性肌張力喪失，臨床可通過肌電圖與血清抗乙酰膽堿抗體檢查進一步分析病因[9]。夜間睡眠肢體抖動癥狀考慮與睡眠幻覺有關[10]。分析體重增加與發作性睡病之間的關系，考慮與內分泌調節變化存在關聯,5例患兒催乳素升高支持以上觀點。發作性睡病患兒本身日間睡眠過多，熱量消耗少可導致體重增加；而體重增加是否會影響內分泌調節從而導致或加重發作性睡病仍有待今后臨床工作的進一步研究。

MSLT是通過多次小睡實驗來定量評估病人的嗜睡程度及評價病人入睡期快速動眼睡眠的發生情況[11]。在兒童發作性睡病伴猝倒(ICSD分類為I型發作性睡病)的病例中，MSLT診斷為發作性睡病陽性率的敏感度達85%-93%，特異度達96%[12]。本次分析103例多次睡眠潛伏期試驗檢查結果，其中73例平均睡眠潛伏期均≤8 min，并且出現2次或2次以上睡眠開始于REM睡眠(SOREMPs現象)，說明MSLT診斷陽性率70.87%，為診斷兒童NRL的主要指標，與Rechtschaffen A，Kales A等的經典研究述MSLT為診斷兒童NRL金標準的結論基本一致[13]。

其他輔助檢查如頭顱核磁有助于NRL患兒排除口腔呼吸道異常；常規腦電圖、視頻腦電圖可以幫助NRL與癲癇相鑒別；誘發電位可以幫助NRL與不寧腿綜合癥、周期性腿動相鑒別；心電圖、內分泌檢查、遺傳代謝病篩查可以幫助NRL排除其他科室疾病。NRL患兒主要治療藥物為哌甲酯，療程依據病情不同而有差異。哌甲酯是一種介于苯丙胺與咖啡因之間的一個溫和的中樞神經興奮藥，可以促進多巴胺的釋放、增加突觸間隙去甲腎上腺素及5-羥色胺的水平。同時增強食欲素對腦干上行網狀激活系統的興奮作用，提高覺醒程度，有效減少白天嗜睡癥狀[14]。無論I型或II型發作性睡病均需藥物治療[15]。隨訪到的病例中有66例患兒接受藥物治療，其中57例有效，藥物治療有效率達86.36%，與閆斌[16]等研究一致。哌甲酯作為發作性睡病綜合治療的一部分，是目前治療發作性睡病的主要藥物，藥物療效穩定。電話隨訪中，患兒服用哌甲酯后出現的主要不良反應有脾氣或性格的改變，4例患兒用藥后性格暴躁或孤僻。本次研究還發現，4例患兒用藥后現體重迅速增加，占用藥患兒比例的3.88%。除藥物治療外，非藥物治療在兒童發作性睡病治療中起到一定作用。我院對全部診斷為NRL的患兒均進行睡眠宣傳教育：包括建立兒童睡眠日志以記錄兒童每日作息時間、保證作息規律[17]。隨著人們生活水平的提高，兒童睡眠問題逐步得到家庭和社會的關注。由于發作性睡病嚴重影響兒童的正常學習與生活，需加強對本病的重視，提倡早發現、早診斷、早治療。

[1]呂凌云,王立文,崔雯,等.兒童發作性睡病臨床及電生理學特征[J].北京醫學，2009，31(7)：404-406.

[2]Han F,Lin L,Li J,et al.Presentations of Primary Hypersomnia in Chinese Children [J].Sleep，2011，34(5)：627-632.

[3]American Academy of Sleep Medicine.International classification of sleep disorders，3rd ed.Darien，IL：American Academy of Sleep Medicine，2014.

[4]柴茂山.中醫辨病辨證治療發作性睡病146例臨床觀察[J].光明中醫，2009,24(10):1884-1885.

[5]孫傳興.臨床疾病診斷依據治愈好轉標準[S].2版.北京：人民軍醫出版社，2002:217.

[6]王榮,秦炯,劉曉燕,等.39例發作性睡病患兒的臨床特征[J].中華兒科雜志，2003，41(1)：11-13.

[7]Anne MW,Lesley S,Christopher V,et al.Clinical features of narcolepsy in children vaccinated with ASO3 adjuvanted pandemic A/H1N1 2009 influenza vaccine in England[J].Developmental Medicine & Child Neurology，2014,56:1117-1123.

[8] Guy L.Narcolepsy：a clinical review[J].Pract Neurol 2014;14:323-331.doi:10.1136/ practneurol-2014-000837.

[9]王海軍,高國財,鄭宏.發作性睡病誤診回顧性分析[J].中國實用神經疾病雜志，2014，17(7)：63-66.

[10]Birigit F,Laura E.Delayed Diagnosis Range of Severity and Multiple Sleep Comorbidities：A Clinical and Polysomnographic Analysis of 100 Patients of the Innsbruck Narcolepsy Cohort[J].Journal of Clinical Sleep Medicine，2013，9(8):805-812.

[11] Trotti LM，Staab BA，Rye DB.Test-retest reliability of the multiple sleep latency test in narcolepsy without cataplexy and idiopathic hypersomnia[J].J clin Sleep Med，2013，9:789-795.

[12] Andlauer O，Moore H，Jouhier L，et al.Nocturnal rapid eye movement sleep latency for identifying patients with narcolepsy/hypocretin deficiency[J].JAMA Neurol，2013，70:891-902.

[13] Rechtschaffen A，Kales A,eds.A manual of standardized terminology，techniques and scoring system for sleep stages of human subjects.Los Angeles：UCLA Brain Information Service/Brain Research Institute,1968.

[14] Mignot EJ.A Pratical Guide to the Therapy of Narcolepsy and Hypersomnia Syndromes[J].Neurotherpeutics,2012,9(4)：739-752.

[15] Yoichiro U,Kenichi H,Yoko K,et al.Factors Associated with Duration Before Receiving Definitive Diagnosis of Narcolepsy among Japanese Patients Affected with the disorder[J].Int.J.Behav.Med,2014(21):966-970.

[16]閆斌,郭金濤,李莉萍.文拉法辛聯合鹽酸哌甲酯對發作性睡病的初步療效觀察[J].中國現代神經疾病雜志，2013,(13)11:961-963.

[17]JMM.History of narcolepsy at Stanford University[J].Stanford Immunology，2014,58:315-339.

Respective Analysis of 103 Children with Narcolepsy

YINYue,LIUXiaoyu,MIAOShuo,YANGJian.CapitalInstituteofPediatrics，Beijing，100021

Objective To conclude clinical manifestations and treatment in children with narcolepsy.Methods The clinical data of 103 narcolepsy children，which were diagnosed by the in-patient department of pediatrics of the Capital Institute of Pediatrics from January of 2011 to August of 2014 and were analyzed retrospectively.Based on the documentaries home and abroad，we telephoned follow up these children and make a retrospective analysis.Results Excessive daytime sleepiness appeared in all cases，cataplexy in 27 cases，sleep paralysis in 1 cases，hypnogogic hallucinations in 2 cases.85 patients available and total remission rate is 88.24%.Conclusion sleep paralysis and hypnogogic hallucinations could not be obviously observed,Application of methylphenidate and health education could get good effects.

Narcolepsy; Clinical features; Follow visits; Therapy

100021北京，首都兒科研究所附屬兒童醫院