先天性中樞性低通氣綜合征1例

劉大波 姚玉靜 黃振云

·病例介紹·

先天性中樞性低通氣綜合征1例

劉大波 姚玉靜 黃振云

患兒，女性，11個月，于2013年11月9日門診預約進行睡眠監測。家長主訴患兒出生時即患有“先天性中樞性低通氣綜合征”，于醫院行CPAP治療，1個半月后出院。自備呼吸機及吸氧裝置，夜間需吸氧，吸氧情況下無紫紺現象。患兒夜間無睡眠打鼾，但夜間睡眠時有呼吸暫停現象。

整夜睡眠監測結果提示：夜間最低血氧64%，夜間平均血氧飽和度為89%，符合重度中樞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征伴重度夜間低氧血癥。由于患兒僅11個月，PSG監測難以配合，故使用PTT設備進行監測，了解其呼吸、脈搏、胸腹運動，但無法進一步了解其睡眠結構是否發生變化。

追問病史，家長訴患兒G1P1,胎齡40周，順產分娩，出生時無窒息搶救史，阿氏評分不詳。患兒出生后不久便出現氣促、青紫，在省婦幼新生兒科予以吸氧等對癥治療，查血氣分析提示二氧化碳潴留，頭罩吸氧下血氧飽和度維持在90%左右。腦電圖監測結果未見異常。9天后(2012年12月9日)患兒氣促、呼吸困難加重，抽搐一次，遂轉入婦兒中心珠江新城院區NICU。轉運中機械通氣下血氧飽和度維持在92%左右，入院查體：T37.6℃，心率148次/min，血壓82/49 mmHg，呼吸40次/min。患兒膚色正常，頸軟，無抵抗，雙肺呼吸音對稱，可聞及散在中細濕羅音，心前區無隆起，腹平軟，肌張力偏低。查胸腹平片提示：新生兒肺炎，予以重癥監護，機械通氣輔助呼吸，機械通氣下血氧飽和度維持在92%左右。心臟彩超檢查考慮動脈導管未閉及卵圓孔未閉。2012年12月13日試予撤離呼吸機，改CPAP輔助呼吸，患兒清醒時呼吸困難不明顯，血氧飽和度在90%左右。同時請耳鼻喉科會診，行纖維喉鏡檢查示喉頭水腫，予普米克霧化消水腫，改箱內吸氧。當晚患兒血氧飽和度不穩定，復查血氣分析提示明顯的高碳酸血癥，重予氣管插管、機械通氣，隨后復查血氣分析正常。2012年12月15日患兒脫管后試予無創輔助通氣，血氧飽和度維持在92%左右，期間復查血氣分析間有二氧化碳潴留，予刺激及清理呼吸道后復查血氣分析可恢復正常。患兒呼吸支持下病情均穩定，但反復撤機失敗，均表現為撤機后自主呼吸淺慢，漸CO2潴留，呼吸暫停，導致再次上機。請呼吸科會診后考慮中樞性因素致呼吸衰竭，予納洛酮及氨茶堿興奮呼吸，甘露醇降顱內壓力。住院期間行頭顱B超、腹部B超及雙腎B超均未見明顯異常。頭顱MR檢查及床邊腦電監測未見異常，腦干誘發電位可疑損傷，左、右聽閾40 dB。根據臨床考慮為先天性中樞性低通氣綜合征(Congenital Central Hypoventilation Syndrome，CCHS)。

患兒在此期間還予血、尿串聯質譜氨基酸譜的監測。中山大學附屬第六醫院串聯質譜分析結果示：多種氨基酸高值，也有幾種降低，異常改變考慮肝功能異常、高氨血癥或臨床用藥所引起，不排除氨基酸代謝紊亂的可疑。尿檢也發現有幾種氨基酸尿中排泄增高，提示患兒有肝腎功能受損的可疑。而該患兒肝腎功能正常，監測時用藥已停夠時間，因此很可能是高氨血癥，氨基酸代謝紊亂。2012年12月26日轉入呼吸科繼續予心電、血氧監護，白天予中流量吸氧，夜間予CPAP，并予氨茶堿興奮呼吸中樞，囑仰臥位睡眠等。清醒時自主呼吸可維持血氧飽和度穩定，夜間熟睡予CPAP，無呼吸暫停。20余天后，患兒病情平穩，予以出院。家長訴已在家自備呼吸機及吸氧裝置，幾乎每晚都用，直至現在。

本病例在我科是第一例，根據文獻符合CCHS的診斷。CCHS是指呼吸中樞化學感受器的原發性缺陷，對二氧化碳敏感性降低，自主呼吸控制衰竭，造成肺通氣減少，導致高碳酸血癥、低氧血癥及一系列臨床癥狀的綜合征[1]。通常表現為睡眠過程不伴上氣道阻塞的呼吸暫停反復出現，通常導致血氧飽和度的降低，易覺醒及白天相應癥狀。典型特征為在清醒時有足夠通氣，但睡眠時表現通氣不足而需機械通氣支持，較嚴重病例在清醒和睡眠時均需通氣支持。這種疾病癥狀在出生時即出現，伴隨一生[2]。

正常的呼吸由自動控制系統、機械感受系統、化學感受系統(中樞、外周化學感受器)3個系統控制。醒覺時呼吸主要受行為控制，睡眠時呼吸主要受代謝控制，當血中PaCO2升高，刺激中樞化學感受器傳導至呼吸中樞，產生通氣功能[3]。CCHS患兒醒覺時尚能有自主呼吸，睡眠時對逐漸加重的高碳酸血癥與低氧血癥缺乏通氣反應，推測可能為腦干呼吸中樞化學感受器受損，但目前病理尚未能證實[4]。

該病的診斷標準包括：1)有持續夜間低通氣的證據(PCO2>60 mmHg)；2)通常在生后第1年出現癥狀；3)低通氣不能用原發肺疾病或神經肌肉病解釋；4)沒有原發心臟疾病[5]。目前國內有10余例CCHS患兒的臨床診斷報道。2004年廣州市兒童醫院報道了國內首例臨床診斷CCHS患兒，隨后又對2002年8月至2006年6月收治的反復撤離呼吸機失敗的5例患兒臨床資料進行研究，發現5例患兒均有CCHS的典型臨床特征，進而也得出經驗：對于持續存在的睡眠狀態通氣不足及高碳酸血癥，無心、肺、神經肌肉功能障礙的原發病可解釋時，應考慮CCHS，采取措施盡早明確診斷，進行有效的干預。之后的學者又從基因角度對CCHS患兒進行研究。任宏等[6]取患兒及其父母靜脈血行PHOX2B基因序列檢測，顯示患兒PHOX2B第3外顯子存在突變(基因型為20/25)，其父母未檢出突變，確診為CCHS李秋平等患兒予以監測睡眠情況與自主呼吸情況，發現存在密切關聯，睡眠越深自主呼吸越弱。進行Phox2b基因檢測，在3號外顯子發現突變，突變序列為c.758_759 Ins18，蛋白質序列改變為在252位插入6個A la氨基酸突變，確診為CCHS[7]。

對CCHS的治療一直是在發展中，治療方法主要包括：1)常規治療：胃食道反流與嚴重的肌張力低下需鼻飼提供足夠的營養。周期性眼科評估以糾正眼肌麻痹與視覺異常；2)藥物治療：滅吐靈、西沙必利可促進胃動力，呼吸興奮劑無效；3)機械通氣：永久性氣管切開行正壓通氣，推薦SaO2≥0.95；4)膈肌起搏；5)外科治療：伴HD的患兒行結腸根治術[8]。后來發現，單純CCHS藥物治療無效，關鍵是改善通氣障礙，呼吸支持和膈肌起搏是主要治療手段，但后者僅適用于1歲以上兒童。

新近研究發現，對患兒予以鼻罩無創雙水平正壓通氣呼吸機(Bi PA P)治療，效果良好。李秋平等對患兒進行BiPAP治療，并對家長進行無創呼吸機使用培訓后出院，持續電話隨訪7個月，患兒夜間睡眠好，人機同步好，脈氧儀示血氧飽和度在正常范圍，目前僅睡眠時需要無創通氣[7]。患兒體質量增長良好，精神及反應明顯改善，神經發育追趕良好，未發生嚴重感染等合并癥。鼻罩Bi PA P治療通過反復人工滴定參數，并監測睡眠、呼吸及TCO2情況，效果良好，未再出現明顯CO2潴留。采用雙水平自動/時間控制可切換模式(S/T模式)，患兒呼吸同步較好，未出現明顯不適和呼吸對抗。而我們的這位CCHS患兒，家長自備呼吸機及吸氧裝置家庭治療已近8個月，效果良好。

同時應注意：由于對CHHS的認識不足或診斷延誤，間歇性的缺氧會導致年長兒神經認知缺陷、心肺功能受損和生長發育落后。因此應提高兒科醫師對CHHS的認識，制定合理診療及隨訪計劃，定期的評估其心、肺和腦功能，監測生長發育的情況。結合基因診斷的手段，將臨床與基礎研究相結合以及多學科的合作，給予CHHS患兒規范和完善的診療指導，可以提高生存率和生活質量。本病是持續一生的疾病，一經確診，家長往往難以接受長期治療而選擇放棄，因此CCHS的診斷要慎重，排他性檢查盡可能完善，以減少誤診導致的不必要損失。

[1]Weese-Mayer DE，Berry-Kravis EM，Ceccherini I，et al.An official ATS clinical policy statement：congenital central hypoventilation syndrome：genetic basis，diagnosis，and management [J].Am J RespirCrit Care Med，2010，181(6)：626-644.

[2]Southall DP，Samuels MP，Talbert DG.Recurrent cyanotic episodes with severe arterial hypoxemia and intrapulmonary shunting：a mechanism for sudden impend death[J].Arch Dis Child，1990，65(9)：953-961.

[3]Cutz E，Ma KF，Perrin DG.Peripheral chemoreceptors in congenital central hypoventilation syndrome[J].AM J RespirCrit Care Med，1997，155(1)：358-363.

[4]Child F，Couriel J.The control of breathing with reference to congenital central hypoventilation syndrome[J].J R Soc Med，1998，91(9)：479-483.

[5]Gozal D，Marcus CL，Shoseyov D，et al.Peripheral chemoreceptor function in children with the congenital central hypoventilation syndrome[J].J Appl Physiol，1993，74(1):1379-387.

[6]任宏，王瑩，余勇國，等.先天性中樞性低通氣綜合征1例并文獻復習[J].Chin J Evid Based Pediatr，2013,8(2)：1673-5501.

[7]李秋平，劉敬，何璽玉，等.成功救治新生兒先天性中樞性低通氣綜合征1例報告[J].臨床兒科雜志，2013，31(6)：1000-3606.

[8]Vanderlaun M，Holbrook CR，Wang M，et al.Epidemiologic survey of 196 patients with congenital central hypoventilation syndrome[J].PediatrPulmonol，2004，37：217-229.

510120廣州，廣州市婦女兒童醫療中心

劉大波,E-mail：daboliu@126.com