李冬青 楊健
·綜 述·
兒童睡眠與癲癇
李冬青 楊健
兒童睡眠與癲癇之間關系密切,兩者相互影響。睡眠是癲癇放電及癲癇發作的重要激活因素,睡眠剝奪可誘發癲癇發作;癲癇發作會導致睡眠結構紊亂、睡眠障礙。睡眠障礙又可加重癲癇發作,二者之間形成惡性循環[1],對患兒的社會活動、注意力及記憶力等認知功能造成嚴重的損害。本文在近些年國內外一些文獻的基礎上,對兒童睡眠與癲癇有關內容進行綜述。
睡眠;癲癇;激素
睡眠是人類不可缺少的基本生命活動之一,人的一生將近三分之一的時間都在睡眠中度過。對兒童來說,良好的睡眠是生長發育的重要保障。在睡眠過程中,人體的各種生理功能均發生變化,包括呼吸心率減慢、意識水平下降、副交感神經興奮性增高等[1]。睡眠過程中出現的各種影響睡眠質量的異常睡眠稱為睡眠障礙,是一類受到心理、生理及社會多因素影響的疾病。癲癇患兒常常合并睡眠障礙,這是由于睡眠生理與癲癇發作的主要病理生理機制關系密切[2-3]。一方面,睡眠狀態及睡眠剝奪可以誘發癇樣放電及癲癇發作;另一方面,一些類型的癲癇在睡眠中癇樣放電及癲癇發作增多,影響了正常的睡眠結構。規律、高質量的睡眠有助于癲癇的控制,減少癇樣放電及癲癇發作也可提高患兒睡眠質量。本文在參考近些年一些文獻基礎上,將兩者的關系進行綜述。
1.1 睡眠-覺醒周期與癲癇發作 睡眠-覺醒周期與癲癇發作關系密切[4]。多數癲癇在睡眠期更容易出現發作,而且某些類型的癲癇僅在睡眠中出現。癲癇發作及發作間期癇樣放電主要發生于非快速眼動期,尤其是Ⅱ期多見,其次是Ⅰ期[5];快速動眼期則可抑制全面性發作。這可能與非快速動眼期的Ⅰ期及Ⅱ期腦干網狀上行激活系統活動減弱,而快速動眼期網狀激活活動增強有關。Herman等[6]對600例癲癇患者進行研究,發現43%的癲癇發作發生于睡眠期,其中非快速眼動睡眠Ⅱ期占68%,非快速眼動睡眠Ⅰ期占23%,而快速眼動期則無1例發生。不同類型的癲癇發作具有不同的時間節律性:幾乎所有全面性發作均位于非快速眼動期;肌陣攣多發生在睡眠向清醒的過渡期;West綜合征容易發生在入睡前或睡眠中喚醒時。局灶性癲癇中,額葉癲癇最易在睡眠中發作,61%的額葉癲癇發生于非快速眼動期;兒童良性癲癇伴中央顳區棘波(BECTS)多發生在入睡不久或者晨起欲醒時,以非快速眼動期多見;枕葉及頂葉癲癇則很少在睡眠中發作[7]。
1.2 睡眠狀態及睡眠剝奪與癇樣放電及癲癇發作 睡眠狀態及睡眠剝奪可誘發癇樣放電及癲癇發作。睡眠期腦干上行網狀激動系統對大腦皮層及邊緣系統的激活作用減弱,腦電波區域慢化及同步化,使癲癇灶的電活動容易釋放,引起細胞間點燃,從而導致癲癇波的發放與傳導,誘發癲癇放電及癲癇發作[8]。睡眠剝奪已被用為誘發癲癇發作的方法之一,其機制尚未完全清楚,可能與睡眠剝奪造成皮質興奮性增加有關[9]。但是不同類型的癲癇對睡眠剝奪的敏感性不同。Crespepl[10]指出,對好發于清醒期的癲癇進行睡眠剝奪,最容易誘發癲癇發作,且相對于特發性部分性發作來說,全身性發作對睡眠剝奪更為敏感。有研究提示,睡眠剝奪組的癲癇發生率與未剝奪睡眠組相比,結果無明顯差異[11]。
1.3 睡眠相關性癲癇 睡眠相關性癲癇是指那些僅發生于睡眠期或更容易在睡眠期發作的癲癇,主要包括BECTS、睡眠中癲癇性電持續狀態(ESES)、額葉癲癇等。BECTS屬于特發性部分性癲癇,是兒童中最常見的良性癲癇綜合征,約占兒童癲癇的15%~24%,以5~10歲為發病高峰。BECTS的發作與睡眠關系密切,多在剛入睡不久或者晨起欲醒時發作,尤其在夜間入睡半小時至一小時內,且在非快速動眼期出現。這可能與持續的神經化學和神經電生理改變引起丘腦投射神經元內神經同步化增加,對癲癇病灶的皮層神經元產生了激活作用有關。既往認為BECTS患兒不存在睡眠問題,但Ruta Samaitiene[12]對61例BECTS患兒進行睡眠問卷調查,結果顯示,BECTS患兒存在日間嗜睡等睡眠問題。我國多位學者對BECTS患兒行多導睡眠圖(PSG)監測結果提示:BECTS患兒睡眠結構改變,睡眠潛伏期延長,覺醒次數和覺醒時間增減,淺睡期所占比例延長,深睡期時間縮短,睡眠效率降低,而且可能存在睡眠紡錘波不對稱、減少甚至消失;但總的睡眠時間及REM期所占的比例無明顯改變[13-15]。但2010年OlivieroBruni[16]對10例BECTS患兒行PSG監測結果提示,BECTS患兒睡眠結構無明顯變化,但循環交替模式(Cyclic Alternating Pattens,CAP)分析提示CAP率下降,存在睡眠不穩定。CAP分析是一種新型的睡眠分析方法,將睡眠結構分為CAP序列及nor CAP(NCAP)序列,可以反映睡眠的微觀結構。CAP序列是非快速動眼睡眠期出現的一種明顯突出于背景的周期性腦電改變,NCAP序列以穩定的腦電活動為主要特點。CAP率是指整個非快速眼動期CAP序列所占的比例,CAP率下降代表睡眠微結構發生改變,睡眠結構不穩定。目前關于BECTS患兒睡眠結構的變化尚無統一的定論,需擴大病例數進行PSG、CAP分析及睡眠問卷調查。ESES是一種特殊的腦電圖現象,多發生在5~15歲,見于一系列不同病因、不同臨床表現及不同預后的多種癲癇綜合征。ESES主要特征是睡眠引起的廣泛的1.5~2.5 HZ棘慢波持續性發放,至少占非快速眼動睡眠期的85%。這種持續性的棘慢波發放破壞了非快速眼動期,不能很好的分辨K復合波及睡眠紡錘波。與ESES相關的臨床癲癇綜合征是慢波睡眠期持續棘慢波(CSWS)及Landau-Kleffner綜合征(LKS)。CSWS發病年齡從1歲直至14歲,平均年齡在4~8歲。CSWS患兒常表現為智力運動的全面倒退、失語、活動過多、邏輯能力差、短時記憶障礙、共濟失調、肌張力障礙、協調能力障礙等。80%的CSWS患兒有癲癇發作,發病年齡越小,預后越差。LKS是一種特發性的癲癇綜合征,見于3~8歲的兒童,4~5歲為發病高峰年齡,臨床主要表現為語言倒退、注意力缺陷、孤獨癥樣行為等,70%~80%的患兒有癲癇發作。如果LKS患兒睡眠中的腦電圖有持續數周到數個月的棘慢波,疾病可進一步惡化,可合并獲得性聽覺失認。
額葉癲癇是一組起源于額葉的具有特征性表現的癲癇綜合征。由于額葉功能復雜,故額葉癲癇的臨床表現復雜多樣。額葉癲癇發作突然,持續時間短,傾向于夜間發作,可見夜間叢集性發作[17],臨床以自動癥、睡眠中突然的擊打樣的動作、頭部突然扭向一側、突然舉起四肢等為主要表現。常見的額葉癲癇包括起源于輔助運動感覺區(SSMA)的癲癇及夜間額葉癲癇兩種。起源于SSMA的癲癇以發作于睡眠中的非對稱性強直樣動作為主要臨床表現,癲癇發作持續時間短(10~40 s),不伴意識喪失,發作時腦電圖主要表現為頂區爆發性的高波幅的慢波或尖波。夜間額葉癲癇是常染色體顯性遺傳的局灶性癲癇,臨床以強直性運動過多的怪異樣動作為主要表現,呈夜間叢集性發作[18],發作時意識清楚,表現為刻板、持續時間短暫(5 s至5 min),通常無認知功能的損害。
1.4 改善睡眠對癲癇患兒的作用 對癲癇兒童,尤其是伴有智力障礙的患兒,有效地進行睡眠干預,可以明顯改善患兒的睡眠,提高睡眠效率,減少癲癇發作[19];還可以明顯改善癲癇患兒的認知功能,提高患兒的生活質量。因此需要重視癲癇患兒的睡眠,早期對癲癇患兒行PSG,評估睡眠質量,及時給予睡眠干預。睡眠干預常用的方法有:創造安靜和令人放松的睡眠環境、個體化的固定的作息時間(包括周末)、正確的睡眠方式、合理的膳食(如避免進食可樂、咖啡、濃茶、巧克力或其他含有咖啡因的食物)、適當的有氧鍛煉等。睡眠干預需要長期有計劃的進行,且要求個體化,即根據患兒的睡眠需求制定相應的具有針對性的睡眠計劃。
2.1 發作間期癲癇樣放電對睡眠的影響 發作間期癲癇樣放電可其睡眠結構受到影響,引起睡眠障礙。研究結果提示:癲癇發作間期,癲癇患兒的睡眠覺醒時間增加、睡眠效率下降、睡眠各期轉換次數增加[20]。高偉等[21]把BECTS患兒作為實驗組,研究臨床下癲癇樣放電對睡眠結構的影響,結果提示臨床下癇樣放電頻率與睡眠結構失調呈正相關。此外,夜間腦電圖異常放電與睡眠障礙的嚴重程度及發生頻率正相關,也提示癇樣放電可引起睡眠障礙[22]。
2.2 癲癇發作對睡眠的影響 夜間睡眠時的癲癇發作可使睡眠中斷,導致睡眠調節發生明顯改變,引起患兒短暫的覺醒,增加睡眠結構的轉換時間,快速眼動期睡眠減少、淺睡眠增加,導致睡眠片段化及REM睡眠的抑制,降低睡眠效率。如果癲癇發作出現在第一個快速眼動期以前,可出現快速眼動期睡眠潛伏期的延長[23]。這些睡眠結構的改變使得癲癇發作后的患兒產生疲倦、嗜睡的表現。Bazil等[24]發現,不僅夜間睡眠時癲癇發作會降低睡眠效率,日間發生的癲癇同樣也會使得隨后的夜間睡眠的睡眠效率下降。清醒期的癲癇發作雖然不會影響睡眠量,但是睡眠質量可受到影響,表現為患兒快速眼動睡眠期顯著縮短。
2.3 不同類型的癲癇對睡眠的影響 不同類型的癲癇對睡眠的影響不同[25]。特發性全面性癲癇患兒睡眠效率降低,慢波睡眠減少,其中夜間全面性癲癇還伴有快速動眼期比例下降,而特發性局灶性癲癇睡眠效率無減低[26-27]。黃娟等[22]通過將48例癲癇患兒按照不同發作類型分組后與正常兒童對比發現:全面性癲癇及局灶性癲癇患兒眠睡眠效率均降低;全面性癲癇中,易在覺醒期發作的兒童以淺睡眠延長為主,易在睡眠期發作的兒童以快動眼睡眠縮短、睡眠效率降低為主;局灶性癲癇中,易在覺醒期發作的兒童睡眠結構無異常,易在睡眠期發作的兒童以淺睡期延長、睡眠效率降低為主。
2.4 癲癇與睡眠障礙 睡眠障礙是指睡眠過程中出現的各種影響睡眠質量的異常睡眠失調,它是一類受到心理、生理及社會多因素影響的疾病。兒童的睡眠障礙主要包括睡眠失調、異態睡眠及病態睡眠3種。癲癇患兒由于癲癇發作及發作間期癇樣放電,常常合并睡眠障礙[2]。De Weerd等[28]研究顯示,部分性癲癇患兒中睡眠障礙的發生率是正常兒童的2倍。寧澤淑等[29]對53例癲癇患兒與正常兒童進行睡眠習慣調查。結果,癲癇患兒睡眠障礙明顯,且年齡越小,睡眠障礙越明顯。對癲癇患兒與正常兒童進行PSG對比,結果可見癲癇患兒的非快速動眼期Ⅰ、Ⅱ期顯著延長,Ⅲ、Ⅳ期明顯縮短,睡眠結構斷裂,存在睡眠破碎性,即腦電圖上非快速動眼期Ⅰ、Ⅱ期間有短時間Ⅲ、Ⅳ期的表現,且睡眠紡錘波不對稱或消失[5]。睡眠紡錘波可以維護睡眠穩定性、抑制癇樣放電,癲癇患者睡眠紡錘波不對稱或消失,可導致睡眠紊亂及誘發癲癇發作。癲癇患兒睡眠障礙常表現為入睡困難及睡眠不安,尤其是合并發育障礙的患兒,入睡困難更為突出。除此之外,癲癇患兒還常有日間嗜睡乏力、周期性腿動、睡眠呼吸暫停、夜驚、磨牙癥、遺尿癥等表現。Malow等[30]對63例癲癇患兒的PSG結果進行回顧性分析,78%有阻塞性睡眠呼吸暫停,46%極度嗜睡,19%有夜間發作,其中1例合并發作性睡病,6例合并周期性腿動。夜間額葉癲癇患兒常共患異態睡眠,Bisulli等[31]認為兩者之間有直接關系,其病理生理機制與覺醒系統障礙有關。異態睡眠與夜間額葉癲癇臨床表現非常類似,PSG監測及仔細詳細的詢問病史有助于鑒別[32]。然而,由于異態睡眠及夜間額葉癲癇在發作間期及發作期腦電圖表現缺乏特異性,即使視頻腦電圖也很難進行鑒別,需長期隨訪及多次行腦電圖監測[33]。睡眠障礙不僅能影響體格發育,還會損傷兒童的知識和行為學習能力,使兒童情感認知和社交能力發生障礙[34]。但癲癇患兒的睡眠障礙常被家長、甚至許多醫務人員忽略,常被誤認為勞累或者抗癲癇藥物不可避免的不良反應。
2.5 抗癲癇藥物對睡眠結構的影響 目前關于抗癲癇藥物對睡眠結構影響的研究有很多,但均為觀察性研究,缺乏大樣本、隨機對照試驗。但抗癲癇藥物可以減少癲癇發作,同時也會對癲癇患兒的睡眠造成一些不良作用已得到公認。且不同類型的抗癲癇藥物對睡眠結構的影響不同:苯二氮卓類及苯巴比妥可縮短入睡潛伏期、減少快速眼動期睡眠;卡馬西平也可減少快速眼動期睡眠;苯妥英鈉可增加淺睡期、降低睡眠效率;丙戊酸可導致體重增加,導致睡眠呼吸障礙;一些新型的抗癲癇藥物,如拉莫三嗪可減少非快速眼動睡眠期的Ⅲ期及Ⅳ期,延長REM期睡眠時間[35];加巴噴丁可提高患兒睡眠質量。聯合用藥的癲癇患兒較單藥治療的患兒睡眠問題更多[36]。盡管生酮飲食可使睡眠時間減少,但其可提高難治性癲癇患兒的睡眠質量[37]。
2.6 癲癇與睡眠有關的激素 癲癇發作可損害下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能,使多種內分泌激素發改變生。Bazil等[38]認為,難治性癲癇的患者褪黑素基線水平低,但是在癲癇發作后可迅速增加。褪黑素可以維持正常的晝夜節律性改變,增加人體內褪黑素的量可以用于治療睡眠障礙。有些研究證明夜間給予癲癇兒童(尤其是肌陣攣性癲癇)褪黑素治療可減少癇性放電,然而,目前尚不明確這種治療作用是通過提高睡眠質量還是通過一些特殊的神經保護機制來產生的[39-40]。一些研究還發現癲癇發作后患兒血清中催乳素的水平升高,可以利用這種變化來鑒別癲癇事件及非癲癇事件[41]。El-Khayat等[42]發現,特發性癲癇患兒生長激素及胰島素樣生長因子1減少,這種減少可能是導致癲癇患兒體格發育障礙的原因。青春期時性激素分泌增加,這可以增加某些癲癇的發生,如青少年肌陣攣性癲癇;也可以緩解某些癲癇的發作,如兒童失神性癲癇常在青春期減輕[43]。
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Childhood sleep and epilepsy
LIDongqing,YANGJian.Capitalinstituteofpediatrics,Beijing100020,China
YANGJian,E-mail:yangjian1306@sina.com
Sleep and epilepsy are two well recognized conditions that interact with each other in a complex bi-directional way.Sleep is a main excitation to epilepsy and epilepsy discharge,and sleep deprivation aggravates epilepsy.Epilesy can deteriorate the sleep-related disorders and at the same time,the sleep-related disorders can worsen the epilepsy thus forming a vicious cycle,which pose serious damage to social activities,concentration and memorization.Base on the documentaries home and abroad,we make a review on the association between sleep and epilepsy in this article.
Sleep; Epilepsy; Hormones
100020北京,首都兒科研究所附屬兒童醫院神經科
楊健,E-mail:yangjian1306@sina.com