腦梗死急性期低分子肝素和阿司匹林對預防深靜脈血栓及病情惡化的比較

劉盈盈，易興陽，王 淳，林 靜

卒中是死亡和致殘的主要原因，在急性缺血性卒中的治療中，阿司匹林［1，2］和組織纖溶酶原激活物［3］被證明有效的。但由于阿司匹林的治療有效閾值小，阿司匹林抵抗［4］，組織纖溶酶原激活物狹窄有限的治療窗［5］等原因，臨床上需要研究更有效的干預措施［6］。

在卒中患者中使用肝素抗凝或低分子肝素抗凝是減少深靜脈血栓形成風險的常見方法，但抗凝治療在急性卒中的治療選擇中是有爭議的，臨床試驗結果也是不確定的。因此，需要更多的臨床研究分析低分子肝素在急性缺血性卒中患者的療效。在此研究中，我們使用隨機研究的方法驗證預防早期神經功能惡化結果，低分子量肝素比阿司匹林更有效。

1 材料和方法

1.1 研究人群

我們從德陽市人民醫院和溫州醫學院第三附屬醫院選擇了2009 年8 月～2012 年12 月期間1368例首次發生卒中，時間未超過48 h 的患者。納入標準如下:年齡18～85 歲;頭部CT 和MRI 掃描確診;在開始首次藥物治療時距離發病時間少于48 h;運動缺失癥狀確診腦卒中;腦CT 掃描排除腦出血;常規心電圖(ECG)、24 h 動態心電和超聲心動圖進行排除心源性卒中。根據TOAST 分型卒中病因是由于大動脈粥樣硬化型和小動脈閉塞型［7］。在隨機分組前和發病10 d 所有患者均進行顱腦CT 平掃。根據之前所描述的標準通過血管成像雙掃描或磁共振血管造影對頸內動脈、椎基底動脈、大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈中中度或更大程度的狹窄進行區分［8，9］。血管評估在隨機分組后3 d 內完成。在發病10～14 d 進行雙下肢血管彩超檢查明確是否存在無癥狀的深靜脈血栓形成(DVT)。排除標準如下:美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分大于15 分;既往腦出血病史;已知的低分子肝素或阿司匹林使用禁忌;患者對抗凝治療卒中的發病;患者在此次卒中前已進行抗凝治療;隨機分組前持續的高血壓(血壓:200/110 mmHg);并存的系統性疾病，如晚期腫瘤、腎功能衰竭、肝硬化、嚴重癡呆或精神病、腦腫瘤、，心房顫動、慢性風濕性心臟病或金屬心臟瓣膜;血小板減少癥(已知血小板＜100 ×109/L);或參與另一個臨床試驗。所有入組患者被隨機分配接受一組每日兩次進行皮下注射低分子肝素4000 抗因Xa IU/0.4 ml，另一組口服阿司匹林每日200 mg，共治療10 d，然后兩組都接受每日1 次的100 mg 阿司匹林治療，為期6 m。

1.2 實驗步驟

收集基線數據包括人口、病史、mRS 和NIHSS評分。主要終點是入組后10 d 內出現早期神經功能惡化、早期復發、靜脈血栓栓塞、心肌梗死。早期神經功能惡化是指從入院后2 d～10 d NIHSS 量表增加≥4 分，但不包括出血性轉換或另一支血管新發梗死［10］。早期復發是指通過臨床和影像學表現確診的在另一個獨立的血管突然發生或缺失癥狀持續＞24 h 的缺血性卒中診斷［10］。靜脈血栓栓塞包括有癥狀或無癥狀的深靜脈血栓形成、有癥狀或致命的肺栓塞［11］。在發病1 d～10 d 之間出血性事件發生的標準定義如下:有癥狀和無癥狀的腦梗死出血性轉換;與此次梗死無關的有癥狀和無癥狀腦內出血;顱外的出血(如:消化道出血、血腫、血尿);不明原因死亡。嚴重出血被定義為任何癥狀性顱內出血或出血需要輸血。

1.3 統計分析

使用SPSS 16.0 軟件進行統計分析。分類變量使用率和百分比，組間患者使用卡方檢驗;若期望頻率很小則進行精確檢驗。連續變量使用和t 檢驗。P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

該研究納入的1368 例急性缺血性卒中患者中，999 例通過血管成像確診為大動脈粥樣硬化型卒中，369 例被確診為小動脈型卒中。所有患者被隨機分配到低分子肝素組或阿司匹林組。兩組患者的基線特征相同(見表1)。

表1 比較低分子肝素組及阿司匹林組之間人口統計學數據和基線特征

1368 例患者中7.89%(108/1368)出現早期神經功能惡化。在低分子肝素組及阿司匹林組之間早期神經惡化出現頻率(絕對風險降低7.87%)具有統計學意義。低分子肝素組［27/683(3.95%)］優于阿司匹林組［81/685(11.82%)］。1368 例患者中2.85% (39/1368)出現深靜脈血栓，0.15% (2/1368)出現肺栓塞。在形成深靜脈血栓患者中48.7%(19/39)沒有臨床癥狀。在首次卒中后10 d內降低深靜脈血栓發生率比較中，低分子肝素組［10/683 (1.46%)］優于阿司匹林組［29/685(4.23%)］(見表2)。

表2 發病10 d 低分子肝素組和阿司匹林組之間結果比較

在低分子肝素組和阿司匹林組兩組中，首次卒中后10 d 內患者出現早期神經惡化、深靜脈血栓形成、出血轉化或腦出血與6 m 后殘疾風險顯著相關(見表3)。

3 討論

幾個非隨機化回顧研究表明，對顱內動脈粥樣硬化型患者抗凝治療可能比抗血小板治療更有效［12］。急性缺血性卒中患者發生早期神經功能惡化風險相當高。在這項研究中，觀察到發生早期神經功能惡化發病率為7.89%。我們還發現在卒中治療10 d 內低分子肝素優于阿司匹林，但卒中復發無顯著差異。這一發現符合亞洲人群的另一個研究［13］。在TAIST 研究中，在10 d 結束早期神經功能惡化發病率有相似發病率，但是低分子肝素和阿司匹林治療無區別［14］。在TOAST 研究中，在1 w結束早期神經功能惡化發病率為10%，低分子肝素組和安慰劑組治療無區別［15，16］。然而，這些研究在終末沒有根據大動脈粥樣硬化型、小動脈型、心源性栓塞型進行亞組分析，這可能是造成不同結果的原因之一。在亞洲人群顱內段常見大動脈粥樣硬化［17］，大動脈粥樣硬化型卒中的高發率也可能是造成差異的原因。

表3 早期神經功能惡化及深靜脈血栓形成亞組

對急性缺血性卒中患者癥狀加重及死亡的常見及重要原因是深靜脈血栓栓塞。如果沒有進行預防，深靜脈血栓形成率從20%到75%不等［18］。在這項研究中，深靜脈血栓形成的發病率為2.85%(39/1368)，肺栓塞發病率為0.15%(2/1368)。深靜脈血栓形成患者中48.7%(19/39)沒有臨床癥狀。因此，血管彩超檢查對可能有助于無癥狀的深靜脈血栓形成的早期診斷和治療以及降低后續肺栓塞發生率［11］。同時發現在第1 個10 d 低分子肝素治療可降低深靜脈血栓形成，這和以前的相關研究是相符的［19］。

在缺血性腦卒中患者中早期神經功能惡化是普遍存在的，且可能造成不良預后［20］。Tei 等人表明早期神經功能惡化是判斷預后的獨立因素［21］。在發病第1 個10 d 內出現早期神經功能惡化可能被視為不良預后的一個指標。因此，低分子肝素治療可能更有效地減少早神經惡化。

關于安全指標中腦梗死出血性轉化、腦內出血和顱外的出比較，兩組之間沒有明顯差異。此外均沒有嚴重的出血性事件發生。因此，低分子肝素和阿司匹林對比治療表明，低分子量可以安全地用于急性缺血性卒中。

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