甲狀腺功能亢進(jìn)癥合并煙霧病1 例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李 韶，莫修鳳，陳嘉峰

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(hyperthyroidism，簡(jiǎn)稱甲亢)是甲狀腺腺體本身合成釋放過(guò)多的甲狀腺激素引起以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。而煙霧病(moyamoya disease，MMD)又稱腦底異常血管網(wǎng)病，是雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸部及大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈起始部嚴(yán)重狹窄或閉塞，軟腦膜動(dòng)脈、穿通動(dòng)脈等小血管代償增生形成的腦底異常血管網(wǎng)為特征的一種腦血管病。臨床上甲亢合并煙霧病的患者少見(jiàn)，近年來(lái)報(bào)道的例數(shù)逐漸增加。現(xiàn)將我科診治的1 例報(bào)告如下，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1 臨床資料

患者，女性，19 歲，因左側(cè)肢體麻木4 d，伴活動(dòng)不靈、言語(yǔ)笨拙1 d 入院。患者4 d 前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)肢體麻木。1 d 前出現(xiàn)左側(cè)肢體活動(dòng)不靈，伴有言語(yǔ)笨拙、口角向右歪斜。既往:甲狀腺功能亢進(jìn)癥10 余年，平素有心悸、乏力、易怒、消瘦等癥狀，規(guī)律口服藥物治療(甲巰咪唑10 mg 3/d，心得安20 mg 3/d)。3 m 前行131I 放射治療，未再口服藥物治療。入院查體:血壓:124/75 mmHg，心率:101 次/min。神清，構(gòu)音障礙，突眼，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，直、間接對(duì)光反射靈敏，左側(cè)中樞性面舌癱，四肢肌張力正常，左上肢近端肌力1 級(jí)，遠(yuǎn)端肌力3 級(jí)，左下肢肌力3 級(jí)，右側(cè)肢體肌力5 級(jí)，四肢腱反射對(duì)稱引出，左側(cè)Babinski 征及Chaddock 征陽(yáng)性，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)陽(yáng)性體征。輔助檢查:血、尿、便常規(guī)、血生化、血尿酸、同型半胱氨酸、風(fēng)濕三項(xiàng)、免疫五項(xiàng)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、外科綜合均正常;甲狀腺功能:游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)17.22(3.1～6.8)pmol/L，游離甲狀腺素(FT4)51.79(12.0～22.0)pmol/L，促甲狀腺素(TSH)0.005(0.27～4.2)μIU/ml，抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體289.80(＜35)IU/ml，甲狀腺球蛋白抗體43.73(＜115)IU/ml。甲狀腺彩超:甲狀腺實(shí)質(zhì)彌漫性改變，甲狀腺右葉結(jié)節(jié)。頭部MRI:右側(cè)額葉急性腦梗死，左側(cè)額葉點(diǎn)狀缺血灶(見(jiàn)圖1)。頭部MRA:雙側(cè)大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈管腔纖細(xì)，顯影較淡，以右側(cè)大腦中動(dòng)脈為著，遠(yuǎn)端未見(jiàn)顯示，顱底可見(jiàn)纖細(xì)血管影，雙側(cè)后交通動(dòng)脈走形于大腦后動(dòng)脈區(qū)，并可見(jiàn)限局性狹窄，診斷為moyamoya 病(見(jiàn)圖2)。顱內(nèi)段血管彩色多普勒超聲(TCD):左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈發(fā)出眼動(dòng)脈之后重度狹窄或閉塞，右側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞或極重度狹窄，后循環(huán)代償性改變，左側(cè)大腦后動(dòng)脈代償合并狹窄。頸部動(dòng)脈超聲(CA):左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈呈相對(duì)低流速高阻力血流信號(hào)改變，考慮頸內(nèi)動(dòng)脈中遠(yuǎn)段重度狹窄或閉塞;雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈纖細(xì)，結(jié)合TCD 檢查，符合moyamoya 病頸內(nèi)改變。綜上，診斷為腦梗死、煙霧病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥。給予131I 放射治療、改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗血小板聚集治療，患者住院12 d，甲亢癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肢體肌力有所恢復(fù)，左上肢肌力3 級(jí)，左下肢肌力4 級(jí)，病情好轉(zhuǎn)出院。半年后隨訪:患者甲亢癥狀明顯減輕，左上肢肌力5-級(jí)，左下肢肌力5 級(jí)。復(fù)查甲狀腺功能:TSH 8.930 μIU/ml，F(xiàn)T3 4.48 pmol/L，F(xiàn)T4 16.86 pmol/L。

圖1 頭部DWI 顯示右側(cè)額葉高信號(hào)病灶

圖2 頭部MRA 示雙側(cè)大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈管腔纖細(xì)，遠(yuǎn)端未見(jiàn)顯示，雙側(cè)后交通動(dòng)脈可見(jiàn)限局性狹窄，遠(yuǎn)端分支較發(fā)達(dá)

2 討論

MMD 最早于1955 年由日本學(xué)者報(bào)告，是以雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸部及大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈起始部嚴(yán)重狹窄或閉塞，軟腦膜動(dòng)脈、穿通動(dòng)脈等小血管代償增生形成的腦底異常血管網(wǎng)為特征的一種腦血管病。其發(fā)病率低，多見(jiàn)于日、中、韓國(guó)家，發(fā)病機(jī)制尚不清楚。甲亢是一種自身免疫性疾病，患者體內(nèi)過(guò)多的甲狀腺激素可通過(guò)改變血管反應(yīng)性對(duì)動(dòng)脈壁造成損傷，女性顯著高發(fā)。而甲亢合并煙霧病者臨床上較少見(jiàn)，最早于1991 年由Kushima 等［1］首次報(bào)道2 例。

2.1 發(fā)病機(jī)制 甲亢合并煙霧病的確切發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，這兩種疾病在遺傳因素、自身免疫反應(yīng)、動(dòng)脈管壁炎性反應(yīng)以及血流動(dòng)力學(xué)方面可能存在病因?qū)W聯(lián)系。(1)遺傳因素:甲亢與煙霧病均有明顯的家族聚集傾向。Miyawaki 等［2］發(fā)現(xiàn)MMD 患者易感基因RNF213 c.14576G＞A(rs112735431)變異與動(dòng)脈粥樣硬化引起的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞有關(guān)。而甲亢也有免疫相關(guān)基因異常，Tokimura等［3］首次報(bào)道一對(duì)母女均患甲亢合并煙霧病，相關(guān)文獻(xiàn)表明二者均存在免疫學(xué)相關(guān)基因異常，提示可能存在共同的遺傳基礎(chǔ)。本例患者為青年女性，其姨媽患有甲亢，可能存在一定的遺傳基礎(chǔ)。(2)自身免疫方面:Kitahara 等［4］研究發(fā)現(xiàn)煙霧病患者存在抗自然T 細(xì)胞和雙鏈脫氧核苷酸的自身抗體，而甲亢的免疫刺激被認(rèn)為與T 細(xì)胞功能失調(diào)有關(guān)。因此，T 細(xì)胞功能障礙可能是兩者病因的關(guān)鍵聯(lián)系。Tendler等［5］認(rèn)為甲狀腺TSH 受體抗體與大腦動(dòng)脈某些抗原成分發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血管炎。此外，有報(bào)道稱甲亢患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素和血漿置換治療后煙霧病的臨床癥狀和血管炎性改變會(huì)逐漸得到改善，提示免疫狀態(tài)改變所致的血管炎性改變也可能是兩者發(fā)病的聯(lián)系所在。(3)血流動(dòng)力學(xué)方面:甲狀腺毒血癥時(shí)血管對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性增加，而頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸部以及大腦基底節(jié)周圍的動(dòng)脈是煙霧病的好發(fā)處，這些血管主要由發(fā)自頸上神經(jīng)節(jié)的交感神經(jīng)支配，可導(dǎo)致腦動(dòng)脈收縮、腦灌注降低，易引起缺血性腦卒中的發(fā)生;甲亢狀態(tài)下腦代謝和需氧量增加，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，超過(guò)腦血管的代償能力，最終通過(guò)側(cè)支循環(huán)來(lái)代償，導(dǎo)致煙霧病的發(fā)生。Colleran 等［6］研究發(fā)現(xiàn)血清游離甲狀腺素水平與同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平呈正相關(guān)，而高同型半胱氨酸血癥是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此更易患缺血性腦血管病;此外，有研究發(fā)現(xiàn)甲亢患者甲狀腺毒血癥期間凝血因子Ⅷ水平增高使血液處于高凝狀態(tài)，以上因素均可使煙霧病患者發(fā)生缺血性腦血管的概率增加。

2.2 臨床特點(diǎn) 甲亢合并煙霧病好發(fā)于年輕女性，這可能與甲亢女性發(fā)病比例高有關(guān)，且多發(fā)生于抗甲狀腺藥物治療初期或劑量突然增加時(shí)，這可能與體內(nèi)甲狀腺激素水平突然變化，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)，因此合理調(diào)整甲狀腺激素水平對(duì)于甲亢合并MMD 患者極其重要。另外，甲狀腺素可增加腦功能代謝及耗氧量，并有縮血管效應(yīng)，使腦灌注降低，且甲亢時(shí)血液處于高凝狀態(tài)，這些都加重了煙霧病患者缺血性卒中事件的發(fā)生。本例患者為青年女性，既往甲亢病史，無(wú)腦血管病高危因素，除甲亢臨床表現(xiàn)外，伴隨局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀，經(jīng)嚴(yán)格治療甲亢后，患者臨床癥狀明顯改善，隨訪無(wú)腦血管病復(fù)發(fā)。

DSA 是目前診斷煙霧病的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其有創(chuàng)且價(jià)格昂貴，不易被患者接受。有人發(fā)現(xiàn)應(yīng)用TCD 對(duì)煙霧病患者進(jìn)行隨訪，與DSA 之間有很好的一致性。由于MRA 和TCD既無(wú)創(chuàng)又價(jià)廉，在臨床上易被患者接受。本例患者行TCD、CA 檢查與頭部MRA 報(bào)告結(jié)果大體一致。總之，對(duì)于擬診煙霧病患者，早期進(jìn)行TCD 或者M(jìn)RA 檢查可以盡早發(fā)現(xiàn)病變血管。

2.3 治療及預(yù)后 由于甲亢合并MMD 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，因此目前對(duì)治療尚無(wú)定論，主要包括內(nèi)科對(duì)癥治療和外科手術(shù)治療。內(nèi)科治療關(guān)鍵在于抗甲狀腺藥物及對(duì)癥支持治療，由于甲亢合并MMD 多發(fā)生在甲亢治療初期或劑量增加時(shí)，因此合理調(diào)整甲狀腺激素水平有助于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的恢復(fù)和防止復(fù)發(fā)。Endo 等［7］提出血管重建術(shù)是甲亢合并煙霧病的最佳治療方法，可以提高M(jìn)MD 患者的腦灌注，改善長(zhǎng)期預(yù)后，同時(shí)手術(shù)期間控制甲亢癥狀和腦血流動(dòng)力學(xué)是治療成功的關(guān)鍵。因此，對(duì)于甲亢合并MMD 患者早期抗甲狀腺藥物治療效果不佳時(shí)，手術(shù)治療也可能是一種較好的選擇。

3 結(jié)論

甲亢合并煙霧病確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，仍需搜集大量的臨床資料進(jìn)一步研究。由于甲亢合并MMD 多發(fā)于成年女性，且多在甲亢治療初期或抗甲狀腺藥劑量增加時(shí)，因此，臨床上遇到青年卒中，尤其是女性患者應(yīng)常規(guī)篩查甲狀腺功能、頭部MRI、MRA，有條件時(shí)可行DSA 檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)煙霧病，積極抗甲狀腺藥物治療或手術(shù)治療往往可以改善長(zhǎng)期預(yù)后。

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