卒中后癲癇的臨床特點和抗癲癇藥物治療轉歸

吳韶蕊 ，毓 青，姚曉娟，郜玉婷，劉 玲，楊 帆，楊衛東，陳旨娟

癲癇是一種神經系統常見病，我國癲癇的患病率為5‰［1］。腦血管病是癲癇常見的病因之一，占所有癲癇病因的11～16%［2，3］。目前關于卒中后癲癇發作與卒中患者預后的關系以及該類患者接受AEDs 治療的藥物類型及療效等問題尚不明確［4，5］，本文重點分析不同類型腦卒中后癲癇的臨床特點及腦電圖特點，并分析藥物治療后發作控制情況及再發誘因，為臨床更好地診治卒中后癲癇及合理選擇抗癲癇藥物提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2014 年9 月～2015 年5月我院神經內科及癲癇專科門診就診的卒中后癲癇患者。所有病例卒中發病3 d 內經頭部CT 或MRI證實為腦卒中及卒中類型(出血性或缺血性)。卒中后癲癇的診斷標準［6，7］:首次腦卒中后即刻或住院期間或出院隨訪期間出現癇性發作，除外卒中前癲癇病史、癲癇家族史及占位性病變、顱內感染、代謝障礙、戒斷綜合征等其他原因繼發的癲癇以及心源性暈厥的患者。癲癇發作類型的分類依據國際抗癲癇聯盟(ILAE)1981 年提出的標準分類。根據上述標準，本研究共收集卒中后癲癇患者77 例，年齡30～89(63.84 ±12.67)歲，卒中后癲癇的分類根據入組患者腦卒中后首次癇性發作的時間進行，卒中后≤2 w 發作者為早發性癲癇;卒中后＞2 w 發作者為晚發性癲癇［8，9］。

1.2 臨床資料 根據上述標準納入早發性癲癇組32 例，其中缺血性卒中24 例，出血性卒中6例，腦出血合并腦梗死2 例;入組者卒中后首次癇性發作時間為即刻～14 d(2.91 ±3.27 d);早發性癲癇者的病程為0.5～60 m(42.37 ±33.82 m);AEDs治療的療程為0.5～60 m(41.37 ±36.65 m);死亡5例。晚發性癲癇組45 例，其中缺血性卒中30 例，出血性卒中12 例，腦出血合并腦梗死3 例;入組者卒中后首次癇性發作時間為0.5～48 m(16.6 ±16.08 m);病程為1～66 m(32.19 ±18.19 m);接受AEDs治療的療程為1～62 m(32.16 ±18.46 m);死亡3例。兩組8 例的死亡原因為肺感染致呼吸衰竭、心功能不全、電解質紊亂等。

1.3 抗癲癇藥治療 77 例患者中73 例接受AEDs 治療，單藥治療64 例，聯合治療9 例。早發性癲癇組單藥治療27 例(丙戊酸鈉12 例，左乙拉西坦11 例，奧卡西平4 例)，聯合治療1 例(丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦)，未接受AEDs 治療4 例(2 例隨訪5～8 m 無發作，2 例卒中急性期肺感染死亡)。晚發性癲癇組均接受AEDs 治療，單藥治療37 例(丙戊酸鈉18 例，左乙拉西坦12 例，奧卡西平7 例)，聯合治療8 例(丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦2 例，丙戊酸鈉聯合奧卡西平3 例，左乙拉西坦聯合拉莫三嗪3例)。

1.4 腦電圖 首次癇性發作后7 d 內50 例行長程視頻腦電圖(VEEG)，32 例行常規腦電圖(REEG)檢查(其中5 例行REEG 和VEEG)，按國際10-20 系統標準安放電極，以雙側耳電極做參考采集腦電信號，同時記錄心電，能合作者完成過度換氣和閃光誘發試驗。異常腦電圖的判定標準［10］:背景異常的彌漫性慢波、與病變部位相關的局灶性慢波及棘(尖)波、棘(尖)-慢復合波、多棘-慢復合波等癇樣放電波。由2 名腦電圖醫生閱圖確認。

1.5 方法與觀察指標 分析兩組患者卒中部位、癇性發作的類型、腦電圖特點，進行腦卒中常規治療及AEDs 治療，通過門診復診或電話隨訪觀察AEDs 治療轉歸及再發誘因。對癲癇的病程及AEDs 治療療程均≥6 m 的患者評定藥物療效并分析再發誘因。療效的判定標準:無發作為至少6 m無臨床發作;有效為與基線發作情況相比發作頻率減少≥50%;無效為發作頻率減少＜50%。

1.6 統計學方法 應用SPSS 18.0 進行統計學處理，計量資料用表示，計數資料用χ2檢驗，P ＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 與癇性發作相關的腦部病變部位 77 例卒中后癲癇患者(包括早發性與晚發性)相關的腦部病變部位分別為皮質46 例(59.7%)、皮質下23例(29.9%)、丘腦5 例(6.5%)及其它部位3 例(3.9%)。早發性癲癇組與晚發性癲癇組比較，病變部位的差異無統計學意義(χ2=0.127，P ＞0.05)(見圖1)。

圖1 兩組患者卒中部位的分布

2.2 兩組患者癇性發作類型的比較 早發性癲癇組與晚發性癲癇組首次發作類型的比較差異有統計學意義(χ2=4.619，P ＜0.05)，早發性癲癇以部分性發作為主，晚發性癲癇以全面強直陣攣發作(包括可能的部分繼發全面性發作)為主(見表1)。

2.3 兩組患者發作間期腦電圖比較 早發性癲癇組與晚發性癲癇組發作間期VEEG 的異常波檢出率及癇樣放電波檢出率的比較差異無統計學意義(P=0.506，0.832);REEG 的異常波檢出率及癇樣放電波檢出率的比較差異無統計學意義(P=0.779，0.378)(見表2)。VEEG 與REEG 癇樣放電波檢出率的比較，差異有統計學意義(χ2=8.376，P＜0.05)，VEEG 癇樣放電波的檢出率高于REEG;異常波的檢出率差異無統計學意義(χ2=2.052，P ＞0.05)(見表2)。

表1 兩組患者癇性發作類型的比較［n(%)］

表2 兩組患者腦電圖的比較［n(%)］

2.4 抗癲癇藥治療轉歸及用藥情況 癲癇病程及藥物療程均≥6 m 的患者46 例，早發性癲癇組無發作率高于晚發性癲癇組(χ2=9.538，P ＜0.05)，早發性癲癇組有效率高于晚發性癲癇組(χ2=4.565，P ＜0.05)(見表3)。17 例無發作患者無發作時間為6～18 m(6.06 ±3.41 m)，單藥治療占94.1%，說明卒中后癲癇單藥治療后有較好的療效(見表4)。

2.5 有發作患者再發誘因分析 癲癇病程及藥物療程均≥6 m 仍有臨床發作的患者29 例，其中無誘因者占34.5% (10/29)，有誘因者占65.5%(19/29)，感染伴發熱是主要誘因(占28.6%)，服藥不規律占15.5%，不良生活習慣(熬夜、飲酒等)、情緒因素分別占10.7%。

表3 兩組病程及療程≥6 m 患者發作控制情況及比較［n(%)］

表4 兩組無發作者藥物治療用藥情況(n=17)

3 討論

癲癇發作是腦卒中常見的并發癥之一［11，12］，多項研究顯示卒中后癲癇的發生率為2.1%～17.9%［13，14］，卒中后癲癇的發生與卒中部位、類型及其嚴重程度有關［6，15］，與卒中的危險因素無關［7］。本研究的卒中類型以缺血性卒中居多，可能與我科收治的缺血性卒中患者居多有關，且卒中后癲癇的腦部病變常見于皮質受累，其次為皮質下，與既往研究相符［15］。

卒中后癲癇的發病機制，目前尚不明確。大多研究認為早期癲癇發作主要由于腦組織缺血缺氧導致鈉泵、鈣泵衰竭，細胞內Ca+、Na+堆積以及興奮性神經遞質大量釋放致局部細胞膜的穩定性下降而過度去極化，引起癇性放電［16］。卒中恢復期，上述因素改善，仍有癲癇發作，提示晚期癲癇發作的病理生理機制與早期不同［5］。晚發性癲癇的主要發病機制為腦組織壞死、軟化，被異常增生的星形膠質細胞替代，形成中風囊，刺激神經元引起異常放電，激活癲癇神經網絡。異常增生的星形膠質細胞既不能及時清除鉀離子，也不能合成GABA，使神經元興奮性增高，降低癇性閾值［5，17］。本研究中早發性癲癇組94.7%的患者應用抗癲癇藥可有效控制癇性發作，而晚發性癲癇組37.0%的患者發作不易控制，有效率低于早發性癲癇組，提示與晚發性癲癇膠質細胞異常增生相關。

有關卒中后癲癇發作類型報道不一［18，19］，本研究顯示早發性癲癇以部分性發作為主，特別是首次發作，而晚發性癲癇首次發作往往表現為全面強直陣攣發作，我們認為有些全面性發作的患者不能排除是由部分性發作繼發，可能與以下原因有關:部分卒中患者不能描述癇性發作;部分繼發全面性發作的過程迅速，沒有人目擊部分性發作的過程;有些部分性發作形式不為患者或家屬識別。因此本研究中全面強直陣攣發作很可能多由部分性繼發。

臨床工作中對描述為全面性發作的患者行腦電圖檢查，若描記到局灶性癇樣放電則提示部分繼發全面性發作，有助于確定癇性發作類型和與癇性發作相關的病變部位，是卒中后癲癇最有價值的檢查手段。本研究卒中后癲癇腦電圖的異常見于75%以上的患者，VEEG 癇樣放電波的檢出率高于REEG，因而臨床醫師應重視腦電圖的檢查尤其是VEEG，描記到癇樣放電波，提示癇性發作及反復發作的可能，需接受系統的抗癲癇藥物治療。

本研究94.1%的患者予單種抗癲癇藥，可達到臨床無發作，但因部分患者接受AEDs 治療后觀察期較短，長期療效尚待進一步評估。卒中后癲癇AEDs的選擇除考慮抗癲癇藥物治療的常規選藥特點及AEDs 的藥物動力學及藥效學作用外，還應考慮與卒中相關聯的問題，如AEDs 與抗凝藥或抗血小板藥的相互作用［20］，以及與患者伴發疾病藥物治療的相互影響。本研究中17 例無臨床發作的患者左乙拉西坦治療7 例，丙戊酸鈉治療8 例。左乙拉西坦因其對肝臟代謝酶無誘導作用，藥物相互作用小及長期治療副作用較小等特點，適用于卒中后癲癇患者［21，22］。左乙拉西坦和丙戊酸鈉為廣譜AEDs，適用于癲癇發作類型不能明確分型的患者。卒中后癲癇患者AEDs 的選擇應權衡患者病情、療效和安全性等多方面因素，實行個體化治療。

癲癇再次發作的誘因分析顯示35.7%的患者無明顯再發誘因，推測與卒中后神經元興奮性升高，癇性閾值減低有關，從而說明卒中后癲癇的發病與神經元損傷有關;65.5%的患者再次發作有誘因，主要為感染發熱、服藥不規律、不良生活習慣、情緒激動。提示卒中后癲癇患者應盡量避免誘發因素，家屬應監督其按時服藥，這樣才能更好的配合AEDs 治療而達到最佳控制狀態。Burneo 等報道卒中后癲癇患者于卒中后30 d 和1 y 死亡率最高［23］，本研究中8 例患者在卒中后15 d～1.5 y 死亡，尚未發現因癲癇持續狀態而死亡的患者，提示卒中后癲癇患者應警惕再次卒中、卒中的并發癥及共患病的影響。

綜上所述，對于皮質、皮質下卒中及發作間期腦電圖有癇樣放電的患者，臨床醫師在實際工作中應密切觀察，警惕癇性發作及反復發作。如果首次發作后再次發作的患者，應該考慮AEDs 的長期規律治療，并盡量避免誘因。從病因治療角度出發，積極進行腦血管病預防以降低腦卒中發病率是預防腦卒中后癲癇最根本的措施。

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