小卒中/TIA 雙聯抗血小板治療后血漿CRP 水平的變化

程 麗，鐘 池，沈 月，邢國平，胡鳴一

短暫性腦缺血發作(TIA)和輕型卒中具有發病率高、復發率高，但又易被忽視的特點。大量研究顯示，TIA 發生后繼發為卒中的發生率較高，2 d 內進展為腦梗死的風險高達5%，7 d 內發生腦梗死的風險達8.0%～10.5%［1～4］。目前TIA 和輕型卒中的國際標準化治療是使用阿司匹林，但阿司匹林的凈效益有限。眾多研究提示，早期TIA 和輕型卒中適宜氯吡格雷聯合阿司匹林(雙聯)治療，可能比單獨使用阿司匹林治療獲得更多收益。另外，CHANCE研究［5］表明了雙聯抗血小板治療早期輕型卒中和(或)TIA 優于單用阿司匹林治療。同時發現，雙聯抗血小板治療的顯著收益主要體現在缺血性卒中發生后的最初幾天，與此時潛在的粥樣硬化斑塊最不穩定，卒中復發風險最高相關。但目前尚缺乏雙聯抗血小板藥物對小卒中/TIA 患者抗炎作用的研究。因此本研究比較了小卒中/TIA 患者早期雙聯抗血小板治療時血漿C 反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平的變化，以期為臨床應用提供實驗依據。

1 材料和方法

1.1 研究對象 選取2013 年3 月～2014 年7月濰坊市人民醫院神經內科以TIA 和24 h 內發生的小梗死(NIHSS≤3 分)患者為研究對象，48h 內完成頭部MR 檢查。(1)入選標準:①TIA 患者:局灶性腦、視網膜缺血所致的發作性神經功能缺損癥狀，并完成頭部磁共振彌散加權成像(DWI)檢查以排除急性腦梗死［6，7］。②小卒中患者:美國國立衛生院卒中量表評分(NIHSS)≤3 分的急性缺血性卒中作為小卒中的篩選指標［8］。③48 h 內完善顱腦相關檢查 顱腦磁共振 彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)或數字減影血管造影(digital subtract angiography，DSA)。④年齡:18～80歲。(2)排除標準:①心房顫動、瓣膜病及心力衰竭患者;②凝血功能障礙或目前正應用抗凝藥物者;③肝腎功能異常患者;④既往出血性卒中病史者;⑤明確的手術及圍手術期因素所致卒中，靜脈竇血栓形成導致的淤滯性卒中患者;⑥腫瘤、自身免疫性疾病或者近期服用免疫調節作用藥物的患者。

1.2 研究方法 記錄所有患者的年齡、性別、身高、體重、腰圍、臀圍、既往病史，計算體質量指數(Body Mass Index，BMI)、腰臀比(Waist -hip Ratio，WHR)。所有患者均于次日早晨空腹采取肘靜脈血，測定血糖、三酰甘油、總膽固醇、CRP、白細胞計數(WBC white blood cell count)、淋巴細胞百分比(LY% lymphocyte)、中性粒細胞百分比(GR%granulocyte)等。并于治療1 w 后空腹抽取靜脈血檢測CRP 水平。方法為散射速率比濁法，參考值:＜8 mg/L。實驗組使用阿托伐他汀鈣20 mg、阿司匹林(德國拜耳公司生產)100 mg，1 次/ d、氫氯吡格雷(商品名:波立維，法國賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產)75 mg，1 次/d。對照組使用阿托伐他汀鈣20 mg、阿司匹林100 mg，1 次/d。兩組均常規控制血壓、血糖及其他對癥治療。

1.3 統計學處理 采用SPSS 18.0 統計分析軟件包做統計學處理。計量數據以表示，兩樣本間均數比較采用t 檢驗。計數資料采用卡方檢驗。P ＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

兩組在年齡、性別、血脂、血糖、血壓、白細胞計數等無統計學差異(見表1)。

表1 2 組一般臨床資料的比較

表2 2 組患者治療前后CRP 水平的變化

3 討論

隨著我國社會人口老齡化，慢性病的患病率逐年上升。小卒中/TIA 雖然癥狀和體征輕微，但是若不及時規范治療可能引起卒中的再發，導致患者生活自理能力的減退，值得患者、醫生、社會的廣泛關注。

本研究顯示，阿司匹林聯合氯吡格雷治療小卒中/TIA，能降低血漿CRP 水平，而單純阿司匹林治療不能降低CRP 水平。CRP 是人體肝臟中合成的一種典型的急性期反應蛋白，涉及到炎癥過程的級聯反應，炎癥與巨噬細胞、細胞因子等的產生。補體的激活以及其他炎癥前介質直接參與了腦卒中的許多病理過程［9］。EXPRESS 研究［10］發現盡早啟動氯吡格雷聯合阿司匹林雙重抗血小板聚集可使90 d 卒中總的復發率下降80%左右，并降低了6 m 時的殘疾率;CHANCE 研究［5］證明了雙聯抗血小板治療早期輕型卒中和(或)TIA 優于單阿司匹林治療。同時發現，雙聯抗血小板治療的顯著收益主要體現在缺血性卒中發生后的最初幾天，與此時潛在的粥樣硬化斑塊最不穩定，卒中復發風險最高相關;FASTER 試驗［11］發現早期氯吡格雷加上阿司匹林聯合治療后，90 d 后卒中的相對危險度是0.7，急性期阿司匹林+氯吡格雷聯合抗血小板治療對預防卒中復發和進展性缺血性卒中比單用阿司匹林更有效。以上研究都是對患者的預后進行對比分析，本研究觀察了小卒中/TIA 早期抗血小板治療時血漿CRP 水平的變化，發現阿司匹林聯合氯吡格雷不僅有抗小板作用，還有抗炎作用，說明CRP 水平升高可能與腦卒中復發及不良預后相關。

國內學者［12］最近研究表明，單獨使用氯吡格雷在急性腦梗死的臨床癥狀改善、神經功能恢復、血液流變學指標改善等方面均明顯優于單獨使用阿司匹林治療，氯吡格雷更具有療效強、不良反應少等優點值得在臨床中推廣應用。也有研究顯示阿司匹林100 mg 只具有抗血小板作用，無抗炎作用［13］。本研究中，對照組經過1 w 治療后，血漿CRP 濃度，并無明顯變化，可見所用劑量阿司匹林并無抗炎作用。

相關研究顯示聯合阿司匹林和氯吡格雷雖然可增加顱內出血的風險，但其亞組分析發現其出血風險的增加發生在聯合用藥3 m 之后，而入選時間＜1 w 的亞組有優于＞1 m 亞組的趨勢［14］。綜上所述，雙聯抗血小板不推薦使用于缺血性卒一級預防，而在二級預防中，對于缺血性卒中或TIA 患者，如果其出血風險較小(例如小卒中)，早期而短時程的聯合阿司匹林和氯吡格雷有進一步提高療效而不增加出血風險的可能性，可有效減少卒中復發，改善患者預后，值得臨床研究推廣。

［1］Johnston SC，Gress DR，Browner WS，et al.Short-term prognosis after emergency department department diagnosis of TIA［J］.JAMA，2000，284(22):2901-2906.

［2］Kleindorfer D，Panagos P，Pancioli A，et al.Incidence and short -term prognosis of transient ischemic attack in a population -based study［J］.Stroke，2005，36(4):720-723.

［3］Lovett JK，Dennis MS，Sandercock PA，et al.Very early risk of stroke after a first transient schemic attack［J］.Stroke，2003，34(8):138-140.

［4］Rothwell PM，Giles MF，Flossmann E，et al.A simple score(ABCD)to identify individuals at high early risk of stroke after transient ischaemic attack［J］.Lancet，2005，366(9479):29-36.

［5］Wang Y，Wang Y，Zhao X，et al.Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack［J］.New England Journal of Medicine，2013，369(1):11-19.

［6］Easton JD，Saver JL，Albers GW，et al.Definition and evaluation of transient ischemic attack :a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council;Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia;Council on Cardiovascular Radiology and Intervention;Council on Cardiovascular Nursing;and the Interdisciplinary Council on Peripheral Vascular Disease.The American Academy of Neurologists ［J］.Stroke，2009，40(6):2276-2293.

［7］短暫性腦缺血發作中國專家共識組.短暫性腦缺血發作的中國專家共識更新版(2011 年)［J］.中華內科雜志，2011，50(6):530-533.

［8］Fischer U，Baumgartner A，Arnold M，et al.What is a minor stroke［J］?Stroke，2010，41(4):661-666.

［9］王興勇，李曉文.磷脂酶A2 激活在鼠急性缺血性腦損傷中的作用機制［J］.中華急診醫學雜志，2002，11(3):168-171.

［10］Markus HS，Droste DW，Kaps M，et al.Dual Antiplatelet Therapy With Clopidogrel and Aspirin in Symptomatic Carotid Stenosis Evaluated Using Doppler Embolic Signal Detection The Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis(CARESS)Trial［J］.Circulation，2005，111(17):2233-2240.

［11］Kennedy J，Hill MD，Ryckborst KJ，et al.Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER):a randomised controlled pilot trial［J］.The Lancet Neurology，2007，6(11):961-969.

［12］楊汶剛.氯吡格雷治療急性腦梗死136 例療效觀察［J］.中國醫藥指南，2011，9(36):152-153.

［13］劉 東，劉增長.冠心病患者C 反應蛋白的臨床意義及阿司匹林的影響［J］.臨床心血管病雜志，2000，16(2):64-65.

［14］Diener H，Bogou Sslav Sky J，Brass L，et al.Aspirin and clop idogrel compared with clop idogrel alone after recent ischaem icstroke or transient ischaemic attack in high risk patients(MA TCH):random ised，double blind，placebocon trolled trial［J］.Lancet，2004，364(9431):331-337.