高遷移率族蛋白B1及內脂素在心肌梗死中的臨床意義

武芬芬 傅曉敏 何昆侖

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是常見的心血管急癥之一［1］，致死致殘率極高。WHO預測到2020年將成為全球第一大死亡原因［2］。而在我國每年新發心肌梗死患者至少50萬人，給家庭及社會均帶來嚴重的經濟負擔［3］。心力衰竭不僅是AMI常見并發癥，有研究證實輕到中度心力衰竭發生率可達40%以上［4］，美國NRMI機構發現AMI患者中約20%入院時即出現心力衰竭，而另有9%住院期間發生心力衰竭［5］。相關研究也顯示有大部分患者入院前后即以發生心力衰竭［6-8］。另外心力衰竭也是影響AMI的預后的重要因素。AMI合并心力衰竭病死率比無合并心力衰竭患者高，相關多項研究已發現其病死率在20%左右［9-11］。近年來AMI的治療理念不斷更新，有效降低了患者病死率，但由于生存率的不斷提高，心力衰竭的患病率逐年增加，5年病死率仍較高，與惡性腫瘤相當。當前AMI的治療側重于抑制心室重構的發生、發展，防止心力衰竭發生。心室重構與心肌缺血、壞死及再灌注損傷密切相關，其本質局部炎性反應造成的急慢性心肌損傷［12］。高遷移率族蛋白B1 (high mobility group box 1 protein，HMGB1)及內脂素均是促炎因子，在冠心病的發生發展中起重要作用［13，14］。本文探討HMGB1、內脂素與AMI后心力衰竭之間的聯系，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月至2014年6月于中國人民解放軍總醫院心內科診斷為急性心肌梗死患者52例(AMI組)，其中入院時或住院期間合并急性心力衰竭患者21例(AMHF組)，心功能正?；颊?1例(AMNHF組);陳舊性心肌梗死后心力衰竭患者18例(OMHF組);冠狀動脈造影正常患者15例(NCHD組)。AMI診斷標準參照急性心肌梗死臨床診斷與治療指南［15］，急性心力衰竭診斷標準參照2012年歐洲心臟學會《急性和慢性心力衰竭診斷和處理指南》相關診斷標準［16］，排除合并其他臟器疾病者。4組年齡、性別比、糖尿病、高血壓、吸煙史等方面比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 4組一般資料比較 例

1.2 觀察指標及方法 所有患者于入院后次日清晨空腹時抽取肘靜脈血5 ml，將采集的血液標本置于試管中，4℃ 3 000 r/min離心15 min，搜集血清，-80℃冷藏。待標本集齊后，于檢驗科檢查心肌肌鈣蛋白I (cTnI)、心肌酶(CK-MBm)、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、低密度脂蛋白-C(LDL-C);采用酶聯免疫吸附法檢測白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、HMGB1及內脂素，試劑盒均購于IBL公司。

1.3 統計學分析 應用SPSS 18.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，根據實驗設計的類型分別采用重復測量數據的方差分析或者獨立樣本比較t檢驗，相關性采用 Pearson積矩相關分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組患者生化指標比較 4組cTnI、CK-MBm、NT-proBNP、CRP及IL-6比較差異有統計學意義(P＜0.05)。4組間LDL-C比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 4組患者生化指標比較±s

指標 AMHF組(n=21) AMNHF組(n=31) OMHF組(n=18) NCHD組(n=15) cTnI(ng/ml) 36.24±24.99 28.89±22.66 0.06±0.11*# 0.07±0.05*# CK-MBm(U/L) 88.51±62.21 81.26±66.49 0.88±0.66*# 0.74±0.59*# NT-proBNP(ng/L) 958.20±501.10 579.30±532.20* 894.60±528.60# 69.20±47.30*#△LDL-C(mmol/L) 3.65±2.24 3.36±2.01 3.52±2.58 2.95±1.05 CRP(mg/L) 11.08±2.58 11.12±3.08 2.72±0.45*# 1.88±0.68*# IL-6(ng/ml) 5.55±1.25 5.24±1.59 3.24±1.11*# 3.05±0.96*#

注:與AMHF組比較，*P＜0.05;與AMNHF組比較，#P＜0.05;與OMHF組比較，△P＜0.05

2.2 4組血清HMGB1及內脂素水平比較 4組血清HMGB1及內脂素濃度比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 4組血清HMGB1及內脂素水平比較 ±s

表3 4組血清HMGB1及內脂素水平比較 ±s

注:與AMHF組比較，*P＜0.05;與AMNHF組比較，#P＜0.05;與OMHF組比較，△P＜0.05

指標 AMHF組(n=21) AMNHF組(n=31) OMHF組(n=18) NCHD組(n=15) HMGB1(μg/ml) 24.25±21.59 18.71±17.92* 22.36±18.57# 5.61±3.12*#△內脂素(ng/ml) 6.61±0.74 4.58±0.81* 5.94±0.72# 2.44±0.91*#△

2.3 AMHF組與OMHF組血清指標與HMGB1及內脂素水平相關性分析

2.3.1 AMHF組血清檢測指標與血清HMGB1及內脂素水平相關性分析:AMHF組血清HMGB1水平與NT-proBNP及IL-6正相關(P＜0.05)，與cTnI、CKMBm及CRP無明顯相關性(P＞0.05);內脂素水平與cTnI及CRP正相關(P＜0.05)，與CK-MBm、NT-proBNP及IL-6無明顯相關性(P＞0.05)。見表4。

表4 AMHF組血清檢測指標與血清HMGB1及內脂素水平相關性分析

2.3.2 OMHF組血清檢測指標與血清HMGB1及內脂素水平相關性分析:OMHF組血清HMGB1水平與NT-proBNP正相關(P＜0.05)，與 cTnI、CK-MBm、CRP及IL-6無明顯相關性(P＞0.05);內脂素水平與NT-proBNP及CRP正相關(P＜0.05)，與cTnI、CKMBm及IL-6無明顯相關性(P＞0.05)。見表5。

2.4 AMHF組、OMHF組血清HMGB1與內脂素水平相關性分析 AMHF組及OMHF組血清HMGB1與內脂素水平均呈正相關(P＜0.05)。見表6、7。

表5 OMHF組血清檢測指標與血清HMGB1及內脂素水平相關性分析

表6 AMHF組血清HMGB1與內脂素水平相關性分析

3 討論

心力衰竭是AMI的嚴重并發癥之一，嚴重影響AMI的預后。有文獻報道，高達27%～50%的急性心力衰竭患者于3～6個月內再次住院治療，1年內病死率高達30%［17］。心肌梗死是個復雜的病理過程，不僅涉及到心肌細胞缺血、壞死，還包括間質、血管床和心肌細胞外膠原纖維的損傷，引起心室重構，心力衰竭是其終末階段。此外，心肌缺血再灌注損傷(ischemiareperfusion injury，IRI)產生的大量氧自由基引起細胞損傷、凋亡也是引起心功能不足的重要原因［18］。雖然AMI、IRI或心室重構的具體機制并未完全闡明，但炎性反應在其中起到關鍵作用是目前的共識，本結果也證實，AMI組患者的血清IL-6水平高于非AMI組。類似研究也發現，大鼠AMI后24 h內，梗死區域的IL-1β、IL-6及INF-α引起炎癥的級聯放大反應，增大壞死區域［19］。

HMGB1是一種炎性因子，高度保守的單鏈多肽，由215個氨基酸殘基組成［20］，正常生理情況下其血清濃度保持在基礎水平［21］。HMGB1是炎癥晚期調節因子，參與了 AMI后一系列病理生理過程［22］。Kohno等［23］發現，AMI發生后12 h，HMGB1表達達到高峰，并持續7 d。另有研究表明，離體的心肌細胞暴露在外源重組HMGB1，5 min能導致肌原細胞收縮力下降70%［22］。本研究結果示，在AMI組 cTnI、CK-MBm、NT-proBNP、CRP及IL-6升高的同時，HMGB1明顯增高。AMHF組及OMHF組HMGB1高于AMNHF組及NCHD組。相關性分析顯示HMGB1與AMHF組NT-proBNP及IL-6正相關，與OMHF組NT-proBNP正相關，提示HMGB1的增高是心力衰竭發生的危險因子。HMGB1通過損傷或壞死的細胞被動釋放、炎性細胞的主動分泌至胞外發揮致炎作用［24，25］。致炎作用主要由晚期糖基化終產物受體介導，激活MAPK、ERK1/2、JNK及p38等多個信號轉導途徑，引起激酶磷酸化，產生cAMP反應元件結合蛋白的核內局限化及NK-kB和Spl的核內轉位等效應［26-28］。

內脂素是一種脂肪細胞因子，存在于含有大量脂質的巨噬細胞中，調節糖脂代謝，參與冠心病、急性冠脈綜合癥等疾病的演變［29］。內脂素可降低caspase 23和caspase 28的活性，抑制中性粒細胞凋亡，使IL-1β、IL-6及TNF-α等炎性因子表達增加，炎性因子亦能刺激內脂素的表達，形成級聯放大反應［30］。本研究發現，AMI組及OMHF組的內脂素水平高于NCHD組，而AMHF組及OMHF組高于AMNHF組。相關性分析結果表明，AMHF組中內脂素與cTnI及CRP正相關(P＜0.05)，與NT-proBNP及IL-6無明顯相關性(P＞0.05);OMHF組中內脂素與NT-proBNP及CRP正相關(P＜0.05)。有研究發現，粥樣硬化斑塊中的泡沫細胞及巨噬細胞均表達大量的內脂素［31］。因此，我們推測AMI后居高不下的內脂素水平使受損區的心肌產生持久的慢性炎性反應，最終造成心室重構、心功能不全。

此外，AMHF組及OMHF組血清HMGB1與內脂素水平均呈正相關(P＜0.05)。因此，HMGB1與內脂素之間也存在某種聯系，聯合二者結果在預測心力衰竭的發生中有一定的意義。

單純拮抗一種炎性因子不能有效緩解AMI及IRI時強大的炎性反應，但廣泛抑制炎性反應又抵消了其有利的一面。另有研究發現HMGB1的作用呈劑量-效應依賴性，中等濃度及以下可促進修復及再生，而高濃度使炎性惡化，甚至出現器官功能障礙［32］，因此如何有效控制HMGB1的濃度可作為今后的研究方向。

綜上所述，HMGB1及內脂素在預測AMI后心力衰竭中有一定意義，值得臨床工作中作為AMI的聯合預測指標。

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